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【化验单解读系列】之电解质

史绍鹏医生答：电解质的化验单主要包括钾、钠、氯、钙、镁、磷，其中钾、钠、钙对临床的意义更大，数值的微笑变化都有可能引起严重的后果，甚至危及生命。血钾：降低——①钾供应不足，如长期禁食、幽门梗阻、厌食等，钾摄入量不足。②钾的不正常丢失，如频繁呕吐、腹泻、消化道内瘘管、胃肠道引流等丧失大量消化液，使钾丢失；又如长期使用利尿剂，钾自尿中大量排泄而致血清钾降低。③激素的影响，如原发性和继发性醛固酮增多症、柯兴综合征，或应用大剂量肾上腺皮质类固醇或促肾上腺皮质激素(ACTH)，促使肾脏滞，排钾，使钾排泄增多，血清钾降低。④酸碱平衡失调，如代谢性碱中毒时，肾脏对HCO3-重吸收减少，K+随之排泄增多，肾小管性酸中毒，H+排泄障碍或HCO3-重吸收障碍，前者使K+-Na+交换增多，钾排泄增加；后者尿中排泄HCO3-增多，使肾小管泌K+增加，K+排泄增加，致使血清钾降低；又如糖尿病性酸中毒经纠正，细胞外钾向细胞内转移，同时尿量增多，尿内含大量乙酰乙酸，β-羟丁酸，K+随之排泄增多，可出现低钾血症。⑤周期性麻痹，发作期间血清K+明显降低。主要是由于血清钾大量移入细胞内，使细胞内外梯度差扩大，使肌肉动作电位不易产生和传布，从而出现肌肉麻痹，发作间歇期血清K+的水平亦偏低。⑥血液透析，也可能引起低钾血症。升高——①肾功能不全，尤其在少尿或无尿情况下，排钾功能障碍可导致血钾增高，若同时又未限制钾的摄入量更易出现高钾血症，这种情况在急性肾功能不全尤易发生。②肾上腺皮质功能不全，可发生高血钾，但很少增高至钾中毒的情况；醛固酮缺乏或应用抗醛固酮药物时，因排钠滞钾而致血钾增高的趋势。③酸中毒，由于H+进入细胞内，细胞内K+向细胞外转移，引起高血钾。④大量组织损伤、急性血管内溶血，可导致高血钾。这是细胞内K+大量逸至血液中所致。⑤输入大量库存血，因库存血时间越久，红细胞内钾逸出越多，这是因为离体红细胞能量消耗，Na+—K+泵活性渐减弱，红细胞膜钾离子通透性增加，大量钾逸入血浆中。血钠：降低——①钠的丢失，如自肠胃道丢失(呕吐、腹泻、肠瘘管等)。②高血糖，如糖尿病。③高温并大汗。④高脂血症。⑤急性严重感染。⑥慢性肾功能不全。⑦内分泌疾病，如慢性肾上腺皮质功能减退。⑧肝硬化。⑨脑部疾病，如脑炎、脑脓肿、脑脊髓膜炎、脑外伤、脑出血等。⑩心血管疾病，如充血性心功能不全、急性心肌梗塞等。升高——①体液容量减少，如脱水。②肾脏疾病，如急性和慢性肾小球性肾炎。③内分泌疾病，如原发性或继发性醛固酮增多症出现高血钠；柯兴综合征可能有轻度血清钠升高，或长期服用肾上腺皮质激素使肾小管钠重吸收亢进，而致血清钠偏高。④脑损伤，可引起高钠血症。血钙：降低——①甲状旁腺机能低下。②慢性肾功能衰竭。③急性胰腺炎。升高——①原发性甲状旁腺亢进。②恶性肿瘤，某些恶性肿瘤可产生甲状旁腺素(PTH)样物质，如肾癌、支气管腺癌等可产生PTH，以致促进骨钙吸收释入血中，使血清钙增高。③维生素D中毒。④肾上腺皮质机能降低。⑤骨髓增殖性疾病。

史绍鹏

儿童常见疾病的防治和家庭护理

应家长的要求，我把这次讲座的临时讲义放在此请大家参考和批评指正。一、呼吸道疾病：急性上呼吸道感染(acuterespiratorytractinfection,ARTI)是指喉部以上，上部呼吸道的鼻和咽部的急性感染。亦常用“急性鼻咽炎”、“急性咽炎”、“急性扁桃体炎”等名词诊断，统称为“急性上呼吸道感染”，简称“上感”。ARTI是小儿最常见的疾病。呼吸道组成及特点：1.鼻和鼻窦；2.咽：鼻咽、口咽、喉咽腺样体(咽扁桃体)扁桃体耳咽管3.喉4.气管支气管5.肺病因及发病机制：一、病原（入侵的病原体的种类、数量及毒性）：1.病毒为主，可占原发性ARI的90％以上2.细菌仅为原发性ARI的10%左右3.支原体4.原孢子虫等。注意：病毒感染后，上呼吸道粘膜失去抵抗力，细菌可乘虚而入，并发混合感染。常见病毒：Ø鼻病毒：常见，感染症状局限于上呼吸道Ø柯萨奇病毒及埃可病毒：常引起鼻咽部炎症Ø流感病毒：分甲、乙、丙三种血清型。主要引起上感，也可引起喉、气管、支气管炎和肺炎。Ø副流感病毒：分四型。Ø呼吸道合胞病毒：仅有一型，对婴幼儿呼吸道有强致病力，可引起小流行。1岁以内婴儿约75％左右发生毛细支气管炎，30％左右致喉、气管、支气管及肺炎等。2岁以后毛细支气管炎发病减少。5岁以后仅表现为轻型上感，下呼吸道感染明显减少。Ø腺病毒：41种血清型。可致轻重不同的上呼吸道感染，如鼻咽炎、咽炎、咽结合膜炎、滤泡性结膜炎。常见细菌：Ø入侵上呼吸道的细菌大多属于B溶血性链球菌A组、肺炎球菌、嗜血流感杆菌、及葡萄球菌。Ø其中链球菌往往引起原发性咽炎。Ø卡他奈瑟氏球菌是鼻咽部常见菌群之一在呼吸道可发展为致病菌感染，且有增多趋势。但次于肺链和流杆。二、宿主：（人体自身的防御功能）：Ø营养不良Ø缺乏段锻炼和过度疲劳Ø过敏体质Ø特别是在消化不良、佝偻病以及原发性免疫缺陷症或后天获得性免疫功能低下的患儿，并发此类感染往往出现严重症状。三、环境因素：Ø气候变化：在气候改变较多的冬春季节，更易造成流行。Ø居住拥挤：Ø大气污染：Ø被动吸烟：流行病学：全年发生、冬春较多幼儿期发病最多小于5岁儿平均每年4－6次/人，学龄儿童逐渐减少传播：一般通过飞沫和直接接触，偶尔通过肠道，可流行或散发。传染期：轻症只限于最初几天，重症则较长，继发细菌感染后则更延长。免疫力：人体对上述病毒的免疫力一般较短，仅1－2月或稍长，但也有长达数年者。临床表现：轻重程度相差很大，年长儿轻、婴幼儿期重；1.潜伏期：多为2－3天或稍久；2.轻症：Ø只有鼻部症状，如流清涕、鼻塞、喷嚏，流泪、轻咳或咽部不适，可在3－4天内自然痊愈；Ø如感染涉及鼻咽部，常有发热，咽痛、扁桃体炎及咽后壁淋巴组织充血或增生，有时淋巴结可轻微肿大Ø发热可持续2－3天，甚至1周Ø在婴幼儿常易引起呕吐和腹泻。3.重症：体温可达30－40度或更高，伴有冷感、头痛、全身乏力，食欲锐减，睡眠不安等。可因鼻咽部分泌物引起较频繁的咳嗽；咽部微红，发生疱疹和溃疡时称为疱疹性咽峡炎；有时红肿明显波及扁桃体，出现滤疱性脓性渗出物，咽部和全身性症状加重，鼻咽部分泌物从稀薄变成稠厚，颌下淋巴结明显肿大，有压痛；如果病症波及鼻窦、中耳或气管，则发生相应症状，全身症状也较为严重。注意高热惊厥和急性腹痛。4.急性扁桃体炎病毒所致者：链球菌所致者：临床表现：病程:轻型：发热1－2天至5－6日不等；较重者：高热可达1－2周，偶有长期低热达数周者。并发症：不及时治疗可引起，特别在婴幼儿期更多见。1.感染自鼻咽部蔓延至附近器官：结膜炎、鼻窦炎、口腔炎、喉炎、中耳炎和颈淋巴结炎，还有咽后壁脓肿、扁桃体周围脓肿、上颌骨骨髓炎、支气管炎、肺炎亦不少见。2.病原经血液循环播散全身，细菌感染并发败血症可导致化脓性病灶。3.由于感染和变态反应对机体的影响，可发生风湿热、肾炎、肝炎、心肌炎、紫癜、类风湿病及其他结缔组织病。预后：全身症状如精神、食欲等，常较体温和白细胞数更为重要。如饮食、精神如常者多预后良好；精神萎靡、多睡或烦躁不安、面色苍白者，应加警惕。预防：1.积极锻炼、增强体质：开窗睡眠户外活动体育锻炼2.讲卫生，避免发病诱因穿衣过多过少，室温过高过低，天气骤变，环境污染、被动吸烟。3.避免交叉感染洗手、室内通风、避免病人与健康儿童接触；4.药物预防：卡慢舒、左旋咪唑、黄芪、中药；5.注射疫苗。上感儿的家庭护理：治疗原则：充分休息，解表清热，预防并发症为主。重视一般护理和支持治疗。护理：Ø发热时饮食：流食半流食，多饮水；吃奶婴儿应少量多次喂奶Ø室温宜恒定，保持一定湿度，有喉炎症状时更应注意。Ø为了减轻咽痛及颈淋巴结疼痛，年长儿可冷敷或热敷；Ø鼻咽部分泌物过多时，可采用俯卧位Ø适当补充维生素B、C。高热时：物理降温配合药物降温Ø头部冷敷:减轻头痛Ø乙醇拭浴：拍拭上下肢及背部，尤其腋下及腹股沟等。避开胸、腹、颈部Ø温水擦拭:上感儿的家庭护理：高热惊厥时家庭处理：1.好发年龄：2.发作时的处理：3.预防及随访：儿童反复呼吸道感染：recurrentrespiratorytractinfection,RRTI。是指1年内发生上呼吸道感染或肺炎的次数过于频繁，超过一定范围的呼吸道感染。RRTI的病因：一、病原体二、机体因素1.小儿呼吸道解剖生理的防御功能不完善；2.小儿免疫功能发育不完善三、疾病因素1.营养不良；2.佝偻病；3.微量元素锌和维生素A缺乏；4.治疗不当：四、环境因素1.气候变化2.环境污染3.被动吸烟反复呼吸道感染的诊断标准治疗原则：小儿腹泻病是一组多病原多因素引起的消化道疾病。每个儿童平均每年患2－3次腹泻主要死因：脱水和电介质紊乱病因分类：感染性腹泻病；霍乱痢疾其他感染性腹泻病（亦称肠炎）非感染性腹泻病食饵性腹泻症状性腹泻过敏性腹泻其他腹泻流行病学：1.传播途径：主要为粪－口传播。被患者粪便污染的水和食物，直接接触有病原体的粪便等。有关危险因素：人工喂养，室温保持食物时间过长，水源污染，粪便处理不当等。2.患儿本身易感因素：没有坚持母乳喂养、营养不良、病毒感染--暂时性免疫功能低下。3.年龄特点：绝大多数为2岁以下的小儿，高发人群6－11月婴儿。因为：从母体带来的抗体水平下降，自身产生的抗体少；开始添加辅食，食物容易被污染等。4.季节特点：一般细菌性感染――夏季；病毒性――秋季迁延性腹泻多随着急性腹泻的高发季节而发生。流行特点：常见可造成流行的病原体：霍乱弧菌、志贺痢疾杆菌等，流行时多有季节性和区域性。临床分类：定义：24小时内有3次或3次以上不成形或稀水样便，但需结合平常的排便情况、婴儿食物等。临床分类1、急性水样便腹泻：急性起病，病程14日以内，每日多次水样便，无脓血，可伴呕吐和发热。后果：很快脱水，甚至死亡。进食少，丢失增多--营养不良病原：发展中国家：轮状病毒、产毒性大肠杆菌、空肠弯曲菌和沙门菌属等。2、痢疾：指有脓血便的腹泻，可伴有发热、食欲差，体重迅速减轻，肠粘膜受损。病原：主要是志贺痢疾杆菌，其次空肠弯曲菌。治疗：及时抗炎注意：中毒性菌痢：因细菌内毒素入血＝＝全身小动脉痉挛、微循环障碍，表现为高热、休克、惊厥等中毒症状，而往往在发病后24－36小时后才出现脓血便--诊断困难。3、迁延性腹泻起病可能为急性水样便或痢疾，但病程大于2周，有明显体重下降。病原：entero－aggregative大肠杆菌、志贺痢疾杆菌、隐孢子虫。4、慢性腹泻经常发作或持续很长时间的腹泻（一般大于2月），并且一般不是感染造成的，而是由于一些食物或一些遗传代谢病引起。小儿腹泻的治疗：1判断脱水2纠正脱水和电介质紊乱：2.1方案一：适用于有腹泻而无脱水的患者家庭治疗。1纠正脱水和电介质紊乱—方案11）腹泻一开始就要给予口服更多的液体以防脱水：米汤加盐溶液：米汤500ml＋细盐1.75g（一平啤酒平盖的一半）。随时口服，能喝多少给多少；糖盐水：白开水500ml＋蔗糖10g（2小勺）＋细盐1.75克（一平啤酒平盖的一半）。随时口服；ORS溶液：每腹泻1次给服ORS50－100ml。（ORS液为2/3张液体对预防脱水张力过高，应注意另外适当补充白开水）。2）足够的饮食以预防营养不良可进食平时习惯的饮食，只要有食欲可鼓励其进食。腹泻病人禁食是有害的。不用担心饮食不能被消化吸收。3）密切观察病情如在治疗3天内临床症状不见好转或出现下列任何一种症状，应立即去看医生2.2方案二：适用于有些脱水的患者（即轻－中度脱水），此类脱水约占90％。完全可用ORS液纠正脱水，既经济又方便，效果也很好。1）纠正脱水最初4小时ORS液量：75（ml）X体重（kg）＝ORS用量（ml）4小时后再评估一下脱水症状，如脱水纠正，即可回家采用家庭口服补液，如方案一；如仍有些脱水，则按方案二，再给一份ORS液纠正脱水。2）继续饮食：2.3方案三：1）纠正脱水：2）补钾：见尿才补重度脱水一般采用10％KCL每日200－300mg/kg，分3－4次口服或配成0.15-0.2%的浓度由静脉均匀输入，速度切忌过快。3）补钙佝偻病患儿在输液同时即可口服钙0.5g/次3/日。若出现手足搐弱症，立即给予0.1％葡萄糖酸钙10ml稀释后缓滴。4）一旦患儿能饮水，应尽量改用ORS液。补液6－7小时后重新评价病情，选择合适的方案一二或三继续治疗。3药物治疗：急性水样便腹泻：不用抗生素，液体疗法患者可以自愈。采用中药或肠粘膜保护剂治疗可加快痊愈。黏液脓血便儿（约占30％）：多为侵袭性细菌感染，应用抗生素治疗。难治性腹泻：迁延性腹泻和慢性腹泻特点：发病年龄小，多见于<3月小婴儿；病程>2周；合并有营养不良与生长发育障碍；一般治疗无效；预后严重、病死率高。难治性腹泻的病因宿主因素：年龄<1岁；营养不良；免疫功能低下肠道微生物的作用：弧菌和病毒不引起迁延性腹泻，余导致腹泻的其他病原均可引起。我国迁延性腹泻病原分离率低，主要是肠道消化功能没有恢复。没获得病原前，最好不要盲目使用抗生素。肠粘膜继续损害：微生物侵犯，双糖吸收障碍（尤其是乳糖）和蛋白过敏。粘膜修复迟缓：蛋白质－能量营养不良延缓粘膜修复；微量元素锌、铁、维生素A、B12、叶酸缺乏。厌食症厌食症的病因：1.全身性疾病的影响：急慢性感染尤其是消化道疾病，如消化性溃疡、急慢性肝炎、急慢性肠炎、长期便秘，胃肠动力不足（功能性消化不良）受重视。2.药物影响：药物尤其是抗生素容易引起恶心、呕吐从而导致厌食（如红霉素、磺胺类）；几乎所以抗生素长期应用均会引起肠道菌群紊乱，微生态失调，造成腹胀、恶心和厌食；维生素A、维生素D中毒。3.微量元素缺乏及某些内分泌素不足Ø锌缺乏Ø某些内分泌素如甲状腺功能低下、肾上腺皮质激素相对不足也可表现厌食4.气候影响如夏季气温高、湿度大，可影响胃肠功能，降低消化液分泌、消化酶活性降低、胃酸减少等。5.喂养不当：当前最突出的病因，城市尤为明显。乱吃零食，过食冷饮，乱给“营养食品”，些高蛋白高糖食品，如巧克力等。影响胃排空、血糖下降（正常儿每隔3－4小时胃内容物要排空、血糖下降，产生食欲）6.神经性厌食：仅指精神因素引起的一类厌食。厌食症的诊断：Ø询问病史（疾病、服药、饮食习惯、不良精神刺激等等）。Ø体格检查与评价。Ø必要时化验。是否为厌食症？厌食症的治疗：1.合理喂养：坚持母乳喂养合理添加辅食小儿饮食以主副食为主，不乱加额外的“营养食品”。2.培养良好的饮食卫生习惯Ø定时、按顿进食。饭前不吃零食（包括饮料），饭后吃水果，睡醒午觉可集中吃些糕点和糖果Ø家长注意经常变换饮食的花样品种、荤素搭配，不要偏食。Ø保持轻松愉快的进食情绪。因种种原因，即使有几次进食不好，也不要着急，不要威胁恐吓或/和乞求小儿进食。一顿不吃、不必顾虑，也不要再用零食补充，下顿饿了自然会吃。3.积极治疗原发病；4.停用引起胃肠反应的抗生素及其他药物；5.纠正微量元素缺乏，如补充锌剂；6.助消化剂口服胃酶合剂、酵母片对增进食欲有一定作用。7.胃动力药对胃肠动力障碍引起的厌食。8.激素疗法。顽固性厌食可考虑应用强的松、胰岛素等。厌食症的治疗9.针灸与捏脊疗法10.中医治疗蛲虫病由于蛲虫寄生于人体的小肠末端、盲肠和结肠所引起的一种常见寄生虫病。临床上以夜间阴部和肛门附近瘙痒为主要特征。易在家庭、幼儿园及小学校等集体儿童机构中发生流行蛲虫生活史：感染期虫卵经口食入在小肠内经消化液作用卵孵出幼虫幼虫向下移行到小肠下段蜕变成成虫，成虫寄生于回盲部夜间雌虫移行至肛周排卵（6小时即可发育成感染期虫卵）传播途径：肛门－手－口传播（自体感染）蛲虫病临床表现：主要症状是因雌虫在肛门周围移行、产卵，刺激局部皮肤，引起会阴瘙痒，尤其以夜间为甚。奇痒影响患儿睡眠，小儿可于夜间突发惊哭，反复哭闹。睡眠不足使患儿心情烦躁、焦虑不安，食欲减退，也可出现注意力不集中、好咬指甲、精神易激动、心情怪癖等心理行为偏异或发生遗尿。亦可因局部皮肤被搔破而发生皮炎。蛲虫可钻入阑尾，引起急、慢性阑尾炎，甚至发生穿孔。雌虫亦可钻入女性尿道，引起尿频、尿急、尿痛等刺激症状，亦可伴发尿道炎症。也能侵入阴道、输卵管引起阴唇炎、阴道炎、输卵管炎。若侵入腹腔，则可引起腹膜炎，也能在上述相应部位形成脓肿和肉芽肿。蛲虫在肠内寄生的机械性刺激，及有时能钻入肠黏膜，甚至可达外肌肉层，临床也可见肠胃激惹现象，病人出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲不振等症状。如果感染较轻，也可无明显症状。蛲虫病的诊断：小儿夜寐不安、夜惊、或主诉肛门周围瘙痒，尤其注意托幼机构的儿童，同班级和家庭有类似患者。由于蛲虫一般不在肠内产卵，粪便中不易查到虫卵。家长在患儿熟睡后2－3小时，拨开臀部，仔细检查肛门周围皱襞处，可查见乳白色线头样小虫在爬动，即为蛲虫雌虫。在肛周查到虫卵也可确诊－透明胶纸法。一般应查3次。蛲虫病的治疗：驱虫药物：甲苯达唑，阿苯达唑，复方阿苯达唑，局部疗法：便后和睡前用温水洗肛门，再用2％的白降汞软膏或10％的氧化锌软膏涂于肛周，或将蛲虫软膏通过细管挤入肛门少许，以达到止痒及减少自身感染的目的。易互相传播，重复感染，预防为主，重视宣传教育和养成良好卫生习惯。

牛杰

小儿厌食必读(转载)

厌食症是指较长期的食欲减退或消失、食量减少为主要症状,是现今小儿中常见的病症。严重者可造成营养不良及多种维生素与微量元素缺乏，影响小儿生长发育，造成小儿“面黄肌瘦、个子矮小”，是当今家长十分关注的问题。【病因】厌食症病因多种多样，归纳有以下几种：1.全身性疾病的影响许多急、慢性感染性疾病都有厌食的表现，其中消化道疾病尤为明显，如消化性溃疡、急慢性肝炎、急慢性肠炎、长期便秘等都可引起厌食。2.药物影响许多药物尤其是抗生素容易引起恶心、呕吐，如红霉素、氯霉素、磺胺类药物等也可导致厌食。维生素A或维生素D中毒也表现有厌食。一些抗癌药物更容易引起厌食。3.微量元素缺乏及某些内分泌素不足锌缺乏常表现有厌食，某些内分泌素如甲状腺功能低下、肾上腺皮质激素相对不足也可表现厌食。4.气候影响如夏天炎热也是引起厌食的原因。5.喂养不当这是当前最突出的原因，城市尤为明显。原因是家庭经济改善、市场儿童食品供应增多，独生子女娇生惯养，家长缺乏科学喂养知识，乱吃零食，过食冷饮，乱给“营养食品”，一些高蛋白、高糖食品(如巧克力等)，反使食欲下降。6.神经性厌食(anorexianervosa)仅指由于精神因素引起的一类厌食。发病因素与临床表现如下：(1)急性精神刺激：如小儿受到强烈惊吓之后，精神萎靡、活动受抑制，食欲降低。这种厌食，往往时间不会太长，恐吓心理过去食欲也就会恢复。(2)亚急性或慢性精神刺激：离开亲人及熟悉的环境进入托儿所或其他新环境时，对新环境不适应，情绪低落，食欲降低，有时饭后出现呕吐。家庭不幸或父母离异等。(3)错误教育的影响：①家长对儿童要求过高，限制自由，阻止与其他儿童玩耍，或限制他想去的地方，影响其情绪，使食欲降低。②家长过分注意儿童进食，反复诱导或以威胁手段致反感而厌食。(4)顽固性神经性厌食：个别女孩神经性厌食可十分严重，病人极度消瘦，无力，与严重营养不良有类似之处。如体温偏低，怕冷，心率减慢，血压偏低，肢端发绀，年长女孩有闭经，贫血，并有维生素、蛋白质缺乏的特征。【疾病诊断】实验室检查：血常规检查可发现贫血；血生化检查血浆蛋白下降，顽固性神经性厌食症患儿有17-羟类固醇下降，血浆皮质醇含量正常或偏高等。其他辅助检查：应常规拍胸片，做B超、心电图等检查，以寻找病因或排除疾病。【治疗】1.合理喂养大力宣传科学育儿知识，做到合理喂养。4个月以内的婴儿最好采用纯母乳喂养。纯母乳喂养的小儿很少有厌食。按顺序合理添加辅食，不要操之过急。小儿饮食以主副食为主，不乱加额外的“营养食品”。2.培养良好的饮食卫生习惯定时、按顿进食，饭前不吃零食(包括饮料)，以免血糖升高影响食欲，饭后吃水果，睡醒午觉可以集中吃些糕点和糖果。家长要注意经常变换饮食的花样品种、荤素搭配、不要偏食。要保持轻松愉快的进食情绪。因种种原因，即使有几次小儿进食不好，也不要着急，不要威协恐吓小儿进食，也不要乞求小儿进食。一餐不吃、不必顾虑，也不要再用零食补充，下餐饿了自然会吃。3.积极治疗原发病如为全身疾病引起的厌食,原发病治愈后，食欲自然会增加。4.停用引起胃肠反应的抗生素及其他药物。5.纠正微量元素缺乏若有缺锌，口服葡萄糖酸锌。6.助消化剂口服胃酶合剂或干酵母片对增进食欲有一定作用。7.胃动力药如多潘立酮(吗丁啉)，能提高食管下段括约肌张力，促进胃蠕动，加快胃排空，能减轻腹胀、制止恶心、呕吐，对胃肠动力障碍引起的厌食有较好的作用。8.激素疗法一般不用。9.针灸与捏脊疗法有一定效果。10.神经性厌食治疗首先要消除引起患儿不宁的各种精神刺激因素。改变不正确的教育方法，使患儿产生良好的情绪。用针灸配合语言暗示有较好的作用。常用穴位为安眠2、足三里、合谷等。11.中医治疗中医辨证施治小儿厌食症有独特的效果。因此了解中医对厌食症的理论，学会中医治疗实为重要。中医认为：“胃为水谷之海、主受纳”，“脾主运化”。厌食症主要由于脾胃功能失调。(1)原因：①食滞：小儿脏腑娇嫩，加上饮食不知饥饱，易伤及脾胃，造成“食滞”，“脾胃不和”，运化功能失调，故出现厌食。这是最常见的原因。食滞日久，滞热内生灼伤阴液，耗伤正气，导致虚像毕露，遂转为疳症(营养不良Ⅱ°、Ⅲ°)。②脾湿：多见于大孩，历夏季，暑湿之气偏盛，湿邪内侵，脾被湿困，运化受阻，引起厌食。③先天不足、元气虚弱：因早产或其他原因，使小儿发育不成熟，小儿先天元气不足，肾气不充，脾胃功能虚弱，运化无权，发生厌食。④脾胃虚弱：因重病或久病，正气亏乏，伤及脾胃，脾失健运，引起厌食。

王店云

【检验技术】6项指标让诊断骨质疏松症so easy！

骨组织与全身其他组织和器官一样，存在着生长、发育、衰老、病损等生命现象。骨转换的基本过程就是去除旧骨，形成新骨，最后表现为骨的重建。在骨的重建过程中，每天都有一定量的骨组织被吸收，又有相当数量的骨组织合成。浙江大学医学院附属第二医院骨科沈炜亮随着年龄的不断增长，老化、衰退的旧骨组织被破骨细胞吸收清除的速度越来越快，新的空洞形成更多更大,这便发生骨质疏松、关节炎等退行性骨病。在转换过程中产生的代谢物即骨代谢标志物也称为骨转换标志物，标志物分为两类：直接标志物和间接标志物——直接标志物1.形成标志物：代表成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物如：骨钙素、Ⅰ型胶原蛋白等；2.吸收标志物：代表破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，尤其是骨基质的降解产物如：β胶原降解产物等。间接标志物一些激素、细胞、体液因子等物质（如：PTH、降钙素、Vit-D），影响骨的重建过程，通过促进或抑制成骨细胞和破骨细胞的发育来提高或抑制其活性对骨转换起加速或抑制作用。人在不同的年龄阶段或疾病状态，血液中骨代谢标志物的水平会发生不同程度的变化。通过检测血液中骨代谢标志物浓度能够间接反映：骨代谢变化速率、破骨和成骨细胞功能、骨转换的频率和速率。骨代谢标志物6项包括：骨钙素、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽、β胶原降解产物、甲状旁腺素、降钙素和25-羟基维生素D3。目前除β胶原降解产物（β-CTX）为自费项目，其他5项全部纳入医保。一人N中段骨钙素（N-MID）骨钙素是骨骼中含量最大的非胶原蛋白，是反映成骨细胞活性最为敏感、特异的指标。N-MID在血清（血浆）中的含量与骨转换率有关，并随年龄的变化以及骨更新率的变化而不同：骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。通过血清中N-MID的测定可以了解成骨细胞的活动状态，是诊断骨质疏松综合征、佝偻病、代谢性骨病、甲状腺功能亢进或减退症等疾病的参考指标，也可作为老年骨代谢的重要指标之一。研究表明：原发性骨质疏松症患者，女性(年龄42-84岁)N-MID水平增高，这主要与雌激素不足有关；男性(年龄54～88岁)N-MID水平增高，主要与年龄变化有关。绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显，故可根据骨钙素的变化幅度鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的。另外,监测N-MID浓度的高低，可用于评价绝经后骨质疏松患者对抗骨吸收药物治疗的反应。研究显示,绝经后骨质疏松的妇女予以激素补充后N-MID浓度明显降低,而且早期N-MID浓度的下降提示后期骨密度(BMD)将增加。目前血清（血浆）中骨钙素（N-MID）已被视为骨形成标志物，适用于抗骨重吸收治疗（如骨质疏松症和高钙血症）的疗效评估。二总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（TP1NP）骨基质为骨组织的结构基础，其化学成分包括有机成分和无机成分。有机成分包括大量的骨胶纤维，骨胶纤维占有机质的90%，主要由Ⅰ型胶原蛋白组成。成骨细胞先合成Ⅰ型前胶原继而再形成Ⅰ型胶原。Ⅰ型前胶原在其氨基端（N）和羧基端（C）存在延伸肽链，这些延伸肽链（前肽）在前胶原转化为胶原的过程中将被特异性的蛋白酶切割，当成熟的胶原形成后便沉积在骨基质中。P1NP是氨基端延长肽，为三聚体形式，进入血液后很快会在热降解作用下成为单体，我们检测的是血液中所有的P1NP形式，因此称为总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（TP1NP）。检测TP1NP可直接反映成骨细胞合成骨胶原的速率，也是一项骨形成标志物，可监测成骨细胞活力和骨形成情况，对骨病患者医治的疗效评估很有价值。三β胶原降解产物（β-CTx）Ⅰ型胶原在骨中合成的同时也被分解成碎片释放入血，重要的Ⅰ型胶原分解片段是C端肽链(CTx)，在骨成熟过程中，CTx的α-天冬氨酸转变成β型（β-CTx），所以CTx又称β-Crosslaps。当破骨细胞活性增强时骨胶原溶解释放Ⅰ型胶原蛋白，再分解为CTx和NTx，此时均可在血中、尿中检测到。CTx是作为骨吸收的指标，可了解骨转换的程度。对于监测骨质疏松症或其他骨病的抗吸收治疗有重要作用。四甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺细胞合成和分泌的一种多肽活性物质，是体内调节血钙、血磷水平的重要激素，它的分泌受血钙浓度的直接控制。它具有加强溶骨作用，动员钙进入血液，并加强肾小管对钙的重吸收，使血钙升高，使体液内钙离子浓度保持恒定的作用。PTH增高常见于：甲状旁腺瘤、单纯性甲状腺肿病人、甲旁亢患者；老年骨质疏松症PTH可增高。目前主要用于高钙血症和低钙血症的鉴别诊断。五降钙素（CT）降钙素是甲状腺的滤泡旁细胞产生和分泌，主要生理功能是：降低血钙、增加骨钙水平、拮抗甲状旁腺素的作用，抑制破骨细胞，减少骨骼中钙离子流失到血液中，是骨吸收作用的抑制剂，防止钙应激状态（如妊娠、哺乳、生长）时的骨丢失。雌激素能使CT分泌增加，CT分泌减少是绝经后妇女骨质疏松的重要原因。现代研究表明，使用降钙素治疗骨质疏松症、畸形性骨炎（Paget骨炎病），不仅能提高骨的密度，还能改善骨的质量。老年人通过补充降钙素，可以防止“钙搬家”，预防骨质疏松，治疗因骨质疏松引起的腰背酸痛、身高变矮、驼背等。定期检测降钙素（CT）有助于疗效评价及指导临床用药。六25-羟基维生素D3（Vit-D3）外源性（少部分）来源于富含维生素D2动物性食物，如：鱼、蛋、乳类等；内源性（大部分占90%）自身合成，皮肤微血管中的7-脱氢胆固醇经日光照射可转变为维生素D2。现已知对人体较为重要的是维生素D2（麦角钙化醇，只能从强化食品或食品补充剂中获取）和维生素D3（胆钙化醇）。25-羟基维生素D3是人体内维生素D的主要储存形式，也是在血中被检测的代谢物。维生素D是一种激素源，而不是维生素，为类固醇衍生物，脂溶性。所以肥胖的人易维生素D缺乏，患有骨质疏松症。维生素D的生理功能是：1.调节体内钙磷代谢，维持血磷和血钙浓度；2.促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；3.促进骨形成，刺激骨吸收，促进钙盐沉着；4.减少多种骨疾病的发生风险；5.降低多种慢性疾病患病率，减少多种癌症风险。检测血液中25-羟基维生素D3，可以：1.权威、详细而精确的监测体内维生素D的状态，以便决定饮食或综合补充，并帮助判断如何进行补钙；2.用于特定的代谢紊乱诊断（骨软化、佝偻病、肌肉病、维生素D过量、中毒等）；3.用于各种病变群的病理生理学的探究和危险评估（如骨质疏松症、跌倒、骨折等）；4.服用维生素D的患者，必须定时进行维生素D水平监测，以随时调整用药，避免维生素D中毒。总结这6项骨标志物可反映全身性的骨代谢变化，是国际骨质疏松基金会(IOF)推荐使用的监测和随访指标。它们能能反映骨质疏松症患者在3～6个月内的治疗效果和治疗依从性，同时再联合骨密度检测，可作为诊断骨质疏松症的重要指标。二次整理者：阮登峰/沈炜亮浙江大学医学院附属第二医院·骨科；浙江大学骨科研究所；浙江大学李达三·叶耀珍再生医学发展基金；浙江省组织工程与再生医学技术重点实验室；中国医师协会骨科医师分会再生医学工作组；本人专业诊治范围：1，肌腱病&肌腱/韧带损伤：肘-网球肘；肩-肩周炎，肩袖损伤；膝-弹跳膝，跑步者膝，前交叉韧带损伤；踝-跟腱炎，跟腱断裂；手腕部-腱鞘炎；筋膜炎2，再生医学技术治疗运动系统疑难杂症，包括：软骨/半月板/肌腱/韧带的修复、重建和再生；门诊类型：肌腱病专科门诊！关节外科/运动医学专家门诊；致谢：感谢检验医学赵立铭的分享！

沈炜亮

维生素D作用多多九成靠太阳一成靠饮食

来源：广州日报　　过去，维生素D为人们熟知的作用就是促进钙吸收。随着研究的深入，医学界发现，缺乏维生素D与人体免疫功能异常、心血管疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等密切相关。　　维生素D缺乏的治疗和预防对于所有人群，尤其是妇女儿童的整体健康发展很重要。但哪些人易缺、如何才能判断有多缺?缺了又该怎么补才靠谱?　　验血可查是否缺维D普通人群没必要检测　　容易缺乏维生素D的人群包括：超重或肥胖、糖尿病、胃分流术的人群;肝病、肾病或消化道疾病，如节段性回肠炎或乳糜泻;生活中高纬、寒冷地区的人;晒太阳少的人;黑皮肤的人;50岁以上的人;母乳喂养的婴儿以及青少年;限制动物性和奶制品摄入的人。　　检测血清中的25-羟基维生素D(25-(OH)D)是临床上评价人体维生素D水平的最好方法。专家认为，普通人群没必要常规监测，但若出现维生素D缺乏症状或易缺乏维生素D的人群可检查一下，并根据结果作为相应判断——　　维生素D缺乏：25(OH)D低于20ng/ml;　　维生素D不足：25(OH)D在20~30ng/ml之间;　　维生素D充足：25(OH)D在30~150ng/ml之间;　　维生素D中毒：25(OH)D高于150ng/ml　　目前，关于最佳的25-(OH)D水平还没有达成共识，但多数学者认为≥30ng/mL(>80nmol/L)是最佳的标准。以上是最常使用的区间范围。　　(人体90%的维生素D是来源于日光照射的途径.)　　不光是促进钙吸收维生素D还有多种“能耐”　　据广州医科大学附属第二医院营养科主任医师邓宇虹介绍，人体里的维生素D主要有两种，即维生素D2和维生素D3，前者来源于植物，后者是来源于动物。　　无论是植物还是动物，都需要通过日光照射才能合成维生素D。以人类为例，人类皮肤中存在维生素D的前体——7-脱氢胆固醇，经过日光的作用后就会变成维生素D3，但是这种维生素D3还不是活性成分，它还需要经过血液运输到肝脏、肾脏，进行两次活化后才变成活性维生素D。我们吃进去的维生素D2或D3，经过肠道吸收后，同样也要经肝肾的活化，最终才能为身体利用。　　维生素D最为人所熟知的作用就是促进钙吸收。现在随着研究的深入，医学界发现其实它还有很多作用，比如降低乳腺癌、肺癌、结肠癌等常见癌症的发生率，防治自身免疫性疾病、高血压和感染性疾病等。　　此外，维生素D还可以调节胎盘的发育和功能，这表明，孕妇维持较好的维生素D水平可预防如流产、先兆子痫和早产等妊娠并发症的发生。宫内及婴幼儿获得足够的维生素D，可降低1型糖尿病、哮喘与精神分裂症的发生率。　　人体内维生素D水平九成靠太阳一成靠饮食　　维生素D的来源包括三方面：日光照射、天然食物和补充添加(强化食品、膳食补充剂、药品)，所以，维生素D缺乏的人可适当多晒晒太阳，或是通过饮食调节增加其摄入量：　　晒晒太阳：人体90%的维生素D是来源于日光照射的途径，另外10%来源于食物，所以应该经常晒太阳，保证足够的紫外线照射。为了避开剧烈日光，建议早上10时之前或者下午3时之后晒太阳，露出头脸部、双上肢、双下肢(暴露体表面积15%以上)，日晒时间20分钟~30分钟。　　饮食调节补充添加：维生素D主要存在于海鱼、动物肝脏、蛋黄、瘦肉、脱脂牛奶、鱼肝油、乳酪、坚果和海产品中。不过，食物中含有的维生素D很有限，因此维生素D补充剂是最易被人们接受的，能确保适量维生素D摄入的方法。中国营养学会建议，0岁~64岁(包括孕妇、乳母)每天需补充400IU，65岁及以上每天补充600IU。　　需要提醒的是，虽然维生素D对人体很重要，但物极必反。如果补充过量的维生素D，导致产生呕吐、恶心、食欲不振、便秘、体重下降、肾脏受损等等不适反应。不过，一般仅通过晒太阳是不会出现维生素D“过剩”的情况。而已确诊的维生素D缺乏者，建议最好在医生的指导下服用维生素D补充剂。

杨秀红

维生素D及其类似物临床应用共识

CSOBMR2018-03-06作者：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前言自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。随着维生素D受体和25OHD-1-α羟化酶在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其多种骨骼外作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。然而，维生素D是如何被发现的？其是怎样代谢的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？维生素D缺乏及其危险因素如何判断？维生素D及其类似物在佝偻病、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、慢性肾脏病和皮肤病等疾病中如何应用？如何监测维生素D的疗效？维生素D会中毒吗？这一系列关于维生素D及其类似物的问题亟待梳理。吉林大学第一医院甲状腺外科王培松为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的多名专家，撰写了维生素D及其类似物的临床应用共识，并撰写了与维生素D相关问题的系列述评，专家们反复修改、多易其稿，终于成文。近期将中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台和相关核心期刊刊出，敬请关注，仅供参考。自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。我国内分泌学先驱刘士豪教授和朱宪彝教授针对维生素D与钙磷代谢和骨软化的研究，以及由他们提出并命名的“肾性骨营养不良”得到了国际学者的广泛认可。维生素D及其相关制剂（或称类似物）的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。然而，维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在，全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D(25hydroxyvitaminD，25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/L（75nmol/L）水平，因此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。维生素Ｄ在体内经过两步羟化后形成1,25双羟维生素D［1,25-dihydroxyvitaminD，1，25(OH)2D］，后者是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用，又被称为“D激素”或“活性维生素D”。近年来，有许多与维生素D结构相似且具有活性维生素Ｄ样作用的化学物质（活性维生素D类似物）被不断开发并应用于临床，特别是用于骨质疏松症、佝偻病、慢性肾脏病和皮肤病等疾病。随着维生素D受体（vitaminDreceptors，VDR）和25OHD-1-α羟化酶（1α-hydroxylase，CYP27B1）在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。维生素D概述维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括动物来源的维生素Ｄ3［胆骨化醇，cholecalciferol，化学名：9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3β-醇］和植物来源的维生素D2［麦角固醇，ergocalciferol，化学名：9，10-开环麦角甾-5，7，10（19），22-四烯-3β-醇］，化学结构见（图1）。维生素D在体内经25羟化酶的催化合成25OHD，是体内的主要贮存形式，反映体内维生素D的营养状态。25OHD经过1α位羟化成为1,25(OH)2D，是体内维生素D的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合，发挥激素样作用，又称D激素。因此，维生素D亦被看作是激素原。维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道中吸收，并抑制甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)释放，维持血钙和磷水平正常，进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常。维生素D的骨骼外作用包括对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面的影响。图1维生素D的化学结构维生素D的发现源自1920-1930年对佝偻病的研究，维生素D缺乏、代谢异常或过量主要影响骨代谢和钙、磷稳态，D激素属于“钙调激素”之一。严重维生素D缺乏和代谢异常会导致佝偻病/骨软化症；维生素D不足与骨质疏松症及其骨折密切相关。推荐维持骨骼健康的循环25OHD水平应达到30μg/L(75nmol/L)以上。同时，维生素D缺乏和作用不足还与多种疾病的发生发展相关联。老年人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生素D的生成减少和作用不足，并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。随着社会经济发展和生活方式变化，特别是户外生活、工作时间的减少，维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题。流行病学资料表明维生素D缺乏在我国人群中普遍存在。近年来，维生素D与骨骼健康及多种疾病的联系受到了广泛重视，维生素D检测、补充和活性维生素D及其类似物使用日趋频繁，但所采用的制剂和方法各异。为指导公众科学获得充足的维生素D营养、合理补充维生素D和规范使用维生素D类似物，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的相关专家，著此共识，期作指引。维生素D代谢及其生理作用人体维生素D主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇，在表皮经阳光中的紫外线(波长290~315nm)照射后转变为维生素D3前体，经温促作用转换为维生素D3。维生素D的另一来源是食物，包括植物性食物和动物性食物，含维生素D2或D3的食物种类很少，植物性食物（如受阳光照射后的蘑菇）含有较丰富的维生素D2，而动物性食物（如野生多脂肪海鱼）含有较丰富的维生素D3。与外源性维生素D2或D3相比，内源性维生素D3在血液中的半衰期更长。维生素D2和D3为无活性形式，两者不能互相转化，统称为维生素D。维生素D需经两次羟化才能转变为1，25(OH)2D，成为具有生物活性的D激素。第一步羟化主要在肝脏完成，维生素D通过维生素D结合蛋白（vitaminDbindingprotein，DBP）的运输到达肝脏，在肝细胞内经维生素D-25羟化酶（25-hydroxylase，CYP2R1和CYP27A1）催化转变为25OHD，该过程为非限速反应。约85%~90%的25OHD在血液循环中与DBP结合，10%~15%与白蛋白结合，游离部分不足1%。由于与白蛋白结合部分容易解离，与游离部分一起被称为生物可利用的25OHD。第二步羟化主要在肾脏完成，肾小球滤液中的25OHD在DBP协助下进入肾小管细胞，在细胞内CYP27B1催化下，转变为1，25(OH)2D，该过程为限速反应，主要受PTH的调控，PTH刺激1α-羟化酶的合成。1，25(OH)2D被DBP运输到靶器官组织，如肠道、肾脏和骨骼，与这些组织细胞内的VDR结合后，上调或下调靶基因的转录，从而发挥其经典作用，包括促进肠道内钙和磷的吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化。此外，1，25(OH)2D还直接作用于成骨细胞，并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡。VDR除存在于肠道、肾脏和骨骼以外，还存在于许多其他组织，1，25(OH)2D作用于这些组织细胞内的VDR后，发挥许多非经典作用，包括抑制细胞增生、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。1，25(OH)2D在发挥这些作用的同时，还激活靶细胞内的维生素D-24羟化酶（24-hydroxylase，CYP24A1），使25OHD和1，25(OH)2D转变为无活性的代谢产物，这是1，25(OH)2D的一种重要自身调节机制，其目的是防止1，25(OH)2D在靶细胞内的作用过强。此外，一些肾外组织也具有产生1，25(OH)2D的能力，这些组织表达CYP27B1，能将25OHD转变为1，25(OH)2D，与来源于血液循环中的1，25(OH)2D共同调节局部组织细胞的功能（图2）。图2维生素D的代谢途径维生素D缺乏及其危险因素维生素D缺乏的诊断标准体内可检测到的维生素D代谢物约有40多种，其中25OHD是循环中存在最多的代谢物，可反映机体维生素D的营养水平。血清25OHD水平检测已被公认为反映维生素D状态的最合理指标。目前国际、国内多数机构和专家认为：血清25OHD＜20μg/L（50nmol/L）为维生素D缺乏（deficiency），20~30μg/L（50~75nmol/L）为维生素D不足（insufficiency），＞30μg/L（＞75nmol/L）为维生素D充足，＜10μg/L（＜25nmol/L）为严重缺乏。按照该标准，全球维生素D不足或缺乏相当普遍，约占总人口的50%~80%。中国不同纬度城市的调查显示，人群普遍存在维生素D不足或缺乏。我国五大城市1436名健康人群横断面研究显示：血清25OHD平均水平为（19.87±8.14）μg/L，其中25OHD＞30、20~30μg/L及＜20μg/L的比例分别为11.7%、31.3%和57.0%。上海地区2588名20~89岁人群中维生素D不足者男、女性分别为84%和89%，维生素D缺乏者分别为30%和46%，25OHD＜10μg/L（25nmol/L）分别为2%和3.6%。对10038名45~75岁的兰州城市居民检测，发现维生素D缺乏人群占75.2%。血清25OHD测定方法血清25OHD浓度测定最早使用氚（3H）标记的25OHD进行竞争性蛋白结合分析（competi-tiveproteinbindingassay，CPBA），但3H标记繁杂，且需要处理放射性废物（3H的半衰期很长），故该方法已被放弃。免疫层析法及酶联免疫法都是使用25OHD的特异性抗体进行分析，前者步骤简单，可以用于快速筛查；后者所获得的抗原-抗体复合物的信号经过酶联信号放大作用，比前者提高了灵敏度。化学发光法（chemiluminescentimmunoassay，CL）本质上也属于竞争性蛋白结合分析，无放射性污染，且仪器可自动化分析，避免了手工操作误差，节约成本，国内较广泛使用该方法。液相色谱与质谱串联分析（liquidchromatography-massspectrometry/massspec-trometry，LC-MS/MS）能够区分25OHD3、25OHD2及其他与25OHD分子结构相似的物质，该检测方法的特异性最高，且灵敏度也极高，可以认为是25OHD检测的“金”标准，但是检测耗费较大。目前临床常用的血25OHD测定方法为化学发光法，该方法检测的成分不仅包括25OHD3，也包括25OHD2及25OHD代谢产物，但不包括1，25(OH)2D，所检测的成分能够代表体内维生素D营养状态。维生素D缺乏风险因素和筛查维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。影响维生素D水平的因素很多，包括年龄、肤色、季节、地理纬度、海拔、日照时间、着装习惯、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。老年人皮肤维生素D合成量显著减少，同等程度日照合成维生素D的能力只有年轻人的30%，老年女性维生素D缺乏的风险比男性高1.5倍；黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成，故肤色黑的人维生素D缺乏的风险更高；而季节、纬度和海拔不同，紫外线的照射时间与强度差异大，秋冬季比春夏季维生素D合成少；随着海拔升高，皮肤合成维生素D会相应的增加。另外，着装习惯和户外活动时间也影响皮肤维生素D的合成。使用防晒霜可使皮肤合成维生素D的总量明显下降。食用多脂鱼可补充维生素D，且野生三文鱼维生素D的含量比人工饲养者高。多项研究显示，城市对流层臭氧量高于农村，致城市居民维生素D缺乏风险明显升高，农村女性维生素D水平比城市女性高。同时，空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区，若孕期暴露于污染空气，可致胎儿脐带血维生素D水平降低，导致婴儿维生素D缺乏。超重和肥胖与维生素D缺乏风险存在相关性。长期使用某些药物，如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等，可加快体内维生素D分解代谢而致维生素D缺乏。此外，遗传因素也是影响维生素D代谢的原因之一。通过不同人种或者地区的研究，明确了血25OHD水平的差异与维生素D结合蛋白、7脱羟胆固醇还原酶（7-dehydrocholesterolreduc-tase)和25羟化酶的编码基因（上述蛋白质编码基因分别为GC、DHCR7和CYP2R1基因）的遗传变异具有高度相关性。已发现影响25OHD水平的3个重要风险位点，即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位点；单个遗传变异位点可解释25OHD水平群体间差异的1%~4%，携带上述3个风险基因型位点的人群，更容易出现25OHD缺乏。此外，药物基因组学研究提示上述基因的遗传变异影响普通维生素D补充后的疗效。虽然维生素D缺乏或不足在全球人群中非常普遍，但并不主张在人群普遍筛查血25OHD水平，而推荐在具有维生素D缺乏风险及需要维持合理维生素D营养状态的人群中进行血25OHD水平的筛查（表1）。表1建议筛查血25OHD水平的人群维生素D与佝偻病/骨软化症佝偻病（rickets）/骨软化症（osteomalacia）是生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。17世纪中叶佝偻病在欧洲工业化国家广泛流行，一度成为危害儿童生命的主要原因，直到20世纪初维生素D的发现，才阐明了维生素D缺乏是佝偻病的病因。在儿童时期，骨骺生长板尚未闭合，生长板软骨矿化障碍导致特征性的骨骼畸形，称为佝偻病；成年后，生长板已闭合，骨重建部位新形成的类骨质矿化障碍，骨矿物质含量减少，致使骨骼易于变形和发生骨折，称为骨软化症。佝偻病多见于6个月至2岁的婴幼儿，可出现方颅，手镯、脚镯征，肋串珠，严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿，生长缓慢。骨软化症早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱等处的病理性骨折，身高变矮，甚至卧床不起。维生素D缺乏、维生素D代谢异常及作用异常是佝偻病和骨软化症的重要病因。维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症维生素D缺乏和/或钙缺乏可导致佝偻病/骨软化症，又称营养性佝偻病。主要原因是患者缺少日照导致皮肤维生素D3合成不足。其他原因尚有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良，如胃肠切除、小肠吸收不良，肝胆疾病，慢性胰腺炎等。通常认为当血25OHD水平低于10μg/L(25nmol/L)时，就可能引起维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症。此时，体内1，25(OH)2D相对不足，肠道钙吸收减少，血液中的离子钙水平偏低，刺激甲状旁腺素分泌，从而增加肠钙吸收及肾小管对钙的重吸收，但升高的甲状旁腺素抑制了肾小管对磷的重吸收，使血磷水平下降，骨骼矿化不良。维生素D代谢异常致佝偻病/骨软化症1α羟化酶缺陷：常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另外可见于假性维生素D缺乏性佝偻病Ⅰ型（pseudo-vitaminDdeficiencyricketstypeⅠ，PDDRI型），亦称维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型（vitaminD-dependantricketstypeⅠ，VDDRⅠ型），为常染色体隐性遗传疾病。因编码1α-羟化酶的CYP27B1基因突变，使酶功能缺陷，导致1，25(OH)2D合成减少，肠道钙、磷吸收减少，出现低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进，轻微的低磷血症。血清1，25(OH)2D显著降低是该病的特征性生化改变。活性维生素D对该病具有良好的治疗效果。25羟化酶缺乏：主要见于严重的肝功能损伤、药物诱导25羟化酶缺乏和遗传性25羟化酶缺乏，使25OHD生成障碍，导致佝偻病/骨软化症。维生素D作用异常致佝偻病/骨软化症维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型（vitaminD-dependantricketstypeⅡ，VDDRⅡ型），又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病，为常染色体隐性遗传疾病，因编码维生素D受体的VDR基因突变，导致1，25(OH)2D不能发挥正常的生理功能。血液中1，25(OH)2D显著升高，约有2/3患者并发禿发。低血磷性佝偻病/骨软化症的维生素D代谢异常成纤维细胞生长因子23（fibroblastgrowthfactor23，FGF23）相关低血磷性佝偻病/骨软化症包括遗传性低血磷性佝偻病和肿瘤相关的骨软化症。此类疾病患者血液循环中高水平的FGF23抑制肾小管钠磷共转运蛋白的表达和功能，使尿磷排出增加，血磷下降。同时FGF23抑制1α-羟化酶的合成与活性，使血1，25(OH)2D水平不适当降低，肠道钙磷吸收减少，加重低磷血症，导致矿化障碍，发生佝偻病/骨软化症。维生素D与骨质疏松症骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结构损伤，导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病。随着增龄，骨质疏松性骨折风险显著增加，同时易伴发肌少症，使患者的生活质量下降，甚至死亡风险增加。由于维生素D对骨骼和肌肉均发挥着重要的调节作用，其在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视。1，25(OH)2D是重要的钙调节激素之一，增加肠道及肾脏钙吸收，促进正钙平衡。维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺，抑制甲状旁腺素分泌，减少继发性甲状旁腺功能亢进症的发生，进而减轻后者引起的过度骨吸收。此外，维生素D通过结合于成骨细胞和骨细胞核的VDR，作用于维生素D反应元件，能够调节多种基因的表达，包括骨钙素、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子-23、同源X染色体连锁的磷酸盐调节内肽酶（phosphateregulatingendopeptidasehomologX-linked，PHEX）、低密度脂蛋白相关蛋白-5（LDLreceptorrelatedprotein5，LRP-5）等，影响骨构建、重建和矿化。此外，维生素D还调节骨骼肌细胞的增生、分化、肌管的大小，对肌肉量与肌功能发挥重要影响。骨质疏松症的发生，取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。研究表明，D激素是调节骨骼生长发育的重要内分泌激素，青少年阶段，合成及摄取足量的维生素D，能够促进骨骼构建与矿化，有助于获得较高的峰值骨量。此后，充足的维生素D帮助维持正钙平衡，减少骨转换失衡和骨丢失加速。多项研究显示维生素D缺乏与中老年人甲状旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丢失、跌倒和骨折风险升高相关。随机安慰剂对照研究显示，补充维生素D800~1000IU/d，能够降低骨转换水平，减少骨丢失率，增加腰椎和髋部骨密度。另外，跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因，我国70岁以上人群，跌倒的发生率超过20%，每天补充700~1000IU的维生素D，可明显降低老年人群跌倒的发生。Meta分析表明，维生素D及钙剂联合治疗能够降低老年人群骨折风险。活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗中也发挥重要作用。临床上常用阿法骨化醇（1α羟维生素D）或骨化三醇［1，25(OH)2维生素D］。由于老年人群皮肤合成维生素D能力下降，肾脏对25OHD的1α羟化能力减弱，活性维生素D尤其适用于老年患者或有肾脏疾病的患者。研究显示，骨化三醇和阿法骨化醇能够改善肌肉功能和平衡能力，降低老年人跌倒风险。老年人群的系统综述显示，骨化三醇和阿法骨化醇能够降低骨吸收生化指标水平，增加骨密度。我国研究也显示，骨化三醇联合碳酸钙治疗，明显增加腰椎和股骨颈骨密度。也有研究表明，骨化三醇和阿法骨化醇能够降低跌倒和非椎体骨折的风险。维生素D骨骼外作用维生素D与2型糖尿病人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）发生率增加有关，维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。横断面研究提示在T2DM和代谢综合征人群中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性。具有较高25OHD浓度者，空腹及糖负荷后2h血糖水平均较低。纵向队列研究和Meta分析均显示较高维生素D摄入与T2DM发生风险降低存在关联性。观察性研究也揭示维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症，如糖尿病性视网膜病变的发生有关。然而，目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。多项双盲随机对照药物试验研究表明维生素D缺乏的糖尿病前期患者，短期或长期补充甚至是大剂量维生素D均不能降低其进展为T2DM的风险。有关维生素D糖调节作用的机制包括：通过直接激活VDR或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛β细胞的功能；通过增强胰岛素受体与胰岛素反应，改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运；诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。此外维生素D也可通过间接调节钙稳态影响疾病的进展。最新研究表明活性维生素D通过下丘脑室旁核VDR，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用。维生素D与心血管疾病心脏及血管平滑肌中表达VDR及1α-羟化酶和24-羟化酶，维生素D可能通过影响或调节炎性反应细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用。维生素D可通过抑制PTH的分泌（PTH可降低脂肪分解）和增加血钙水平（钙会降低肝脏三酰甘油的形成和分泌）等途径改善血脂代谢。低维生素D水平与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、心血管病死率和全因病死率等相关，是心血管疾病的独立危险因素。而补充维生素D对于血压、人群总体的全因病死率及心血管病发病率和病死率的影响存在争议；少量随机对照临床试验表明补充维生素D可以改善心衰患者的预后，但需要进一步确定维生素D缺乏与冠心病、心肌梗死之间是否存在因果联系。维生素D与肌力和跌倒肌力下降是跌倒的诱因之一，已有研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险。维生素D既可通过VDR调节靶基因的转录，直接促进肌细胞发育，又可通过快速跨膜通路促进钙离子内流，增强肌肉收缩功能，也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能。观察性研究提示，严重维生素D缺乏者肌力下降，跌倒风险增加。随机对照试验结果表明，适量补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险，尤其是对基础维生素D水平较低的人群，若同时补充钙剂效果更显著，但具体剂量和疗程尚无定论。老年人群跌倒发生率高且后果严重，因此对老年人群补充适量的维生素D对改善肌力和减少跌倒更具价值。维生素D与免疫和肿瘤1，25(OH)2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增生，影响细胞因子的表达、诱导单核细胞的分化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞的成熟和分化。动物实验显示1，25(OH)2D可预防1型糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎-多发性硬化的发生，一项来自缺乏日光照射地区的研究提示，婴儿期补充维生素D能降低今后1型糖尿病的风险。补充维生素D有助于缓解系统性红斑狼疮、炎性反应性肠病的病情。动物实验和体外细胞培养研究均表明1，25(OH)2D促进细胞分化和抑制肿瘤细胞增生，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性。多个对结、直肠癌患者的观察性研究表明，血清25OHD水平与癌症发生率呈负相关。但维生素D与肿瘤的相关性仍需要大规模的随机对照研究证实，特别是以防治肿瘤作为主要观察终点的研究。维生素D临床应用维生素D缺乏预防维生素D缺乏的一般措施：增加日照和富含维生素D食物的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。通常，春、夏和秋季11∶00-15∶00将面部和双上臂暴露于阳光5~30min（取决于多因素），每周3次即可达到预防目的。缺少日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3均可，二者在疗效和安全性方面无显著差别。对维生素D缺乏高危人群，维生素D摄入量的推荐见表2。表2维生素D缺乏高危人群维生素D补充推荐建议妊娠和哺乳期妇女补充维生素D1500~2000IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是10000IU/d；建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段2~3倍的维生素D方能满足需要。维生素D缺乏的防治策略：对维生素D缺乏的防治，建议用普通维生素D2或D3制剂。不建议单次超大剂量补充维生素D的用法，不推荐用活性维生素D或其类似物纠正维生素D缺乏。对0~1岁维生素D缺乏婴幼儿建议用维生素D2或D32000IU/d或50000IU/周，用6周以使血清25OHD水平达到30μg/L（75nmol/L)以上，继而以400~1000IU/d维持；对1~18岁的维生素D缺乏儿童和青少年，建议用维生素D2或D32000IU/d或50000IU/周，用6周以使血清25OHD水平达30μg/L（75nmol/L)以上，继而以600~1000IU/d维持；对维生素D缺乏所有成年人，建议用50000IU/周或6000IU/d的维生素D2或D38周以使血清25OHD水平达30μg/L（75nmol/L)以上，继而以1500~2000IU/d维持；对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素D代谢药物的患者，建议用高剂量（常规剂量的2~3倍，至少6000~10000IU/d）的维生素D治疗维生素D缺乏，以达到血清25OHD水平在30μg/L（75nmol/L)以上，继而以3000~6000IU/d维持。在有“肾外”产生1，25(OH)2D的疾病（如结节病、结核病）的患者，用维生素D治疗期间，建议监测血清25OHD水平和血、尿钙水平，以防止高钙血症。对有原发性甲状旁腺功能亢进症并发维生素D缺乏的患者，建议酌情考虑维生素D治疗，且建议监测血清钙水平。启动维生素D治疗后3~6个月，再检测血清25OHD水平，以判断疗效和调整剂量。佝偻病/骨软化症预防营养缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。充足日照是预防维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法。缺乏日照时建议补充维生素D预防维生素D缺乏，补充剂量参见上节内容。维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后，常有显著疗效。维生素D缺乏的治疗剂量参见上节内容。胃肠吸收不良的患者口服维生素D的需要量更大，或采用肌肉注射方式。建议将25OHD水平至少提高到20μg/L（50nmol/L）以上，最好达到30μg/L（75nmol/L）以上。应适当补充钙剂保证人体每日钙需要量。可监测血钙以及尿钙排出量，以便调整维生素D剂量。PDDRⅠ型或VDDRⅠ型的治疗在活性维生素Ｄ及其类似物上市之前，通常用普通维生素Ｄ2万~10万IU/d，但效果不好且易导致体内大量维生素Ｄ蓄积。目前常采用阿法骨化醇0.5~1.5μg/d或骨化三醇0.5~1.0μg/d治疗，同时补充适量钙剂。活性维生素D治疗能使PDDRⅠ型佝偻病完全痊愈，患儿的生长速度趋于正常。VDDRⅡ型患者，由于体内维生素D受体抵抗，需要更大剂量的阿法骨化醇或骨化三醇，甚至需要静脉补充钙剂维持血钙稳定。FGF23相关的低血磷性佝偻病／骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充磷，骨化三醇剂量为儿童20~30ng/(kg·d)，成人0.50~0.75μg/d，分两次服用。如使用阿法骨化醇，其剂量约为骨化三醇的1.5倍。此类患者通常无需补充钙，除非存在显著的钙缺乏。治疗中需注意监测血钙磷、尿钙磷和血甲状旁腺素的水平。甲状旁腺功能减退症甲状旁腺功能减退症（hypoparathyroidism，简称甲旁减）是一种少见的内分泌疾病，因甲状旁腺素产生减少导致钙、磷代谢异常，以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不适当的正常范围内为特征，临床上可表现为手足搐搦、癫痫发作，可并发颅内钙化及低钙性白内障等慢性并发症。甲状腺手术是成年起病甲旁减的最常见病因，其经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂。除了每日补充元素钙1.0~3.0g（分次服用）外，维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收，在甲旁减的长期治疗中具有重要地位。各种维生素D制剂在甲旁减患者中的使用剂量如下：骨化三醇［1，25(OH)2D］：常用剂量为0.25~2.0μg/d，但也有患者需要更大的剂量。由于半衰期短，剂量超过0.75μg/d时建议分次服用；停药后作用消失也较快（2~3d）。阿法骨化醇［1α(OH)D3］：常用剂量为0.5~4.0μg/d，其升高血钙的作用弱于骨化三醇，剂量大约为骨化三醇的1~2倍，半衰期长于骨化三醇，可每日一次服用；停药后作用消失约需1周。普通维生素D（维生素D2或D3）：由于PTH作用缺乏，单独用于甲旁减治疗时需要很大的剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，治疗剂量1万~20万U/d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长（2~3周），使用剂量较大时可在人体脂肪组织内蓄积，停药后需要更长的时间（2周~4个月）才失效，尤需警惕高钙血症的风险。此外，对于以活性维生素D或PTH1-84为主要治疗方案的患者，推荐每日补充普通维生素D400~800IU，也可根据血清25OHD维生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足。双氢速变固醇（dihydrotachysterol）：常用治疗剂量为0.3~1.0mg/d（每日一次），停用后作用消失时间约为1~3周。国内目前无此制剂。钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，同时避免高钙尿症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙的排出，联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。骨质疏松症普通维生素D常作为骨骼健康的基本营养补充剂，但补充普通维生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议。建议骨质疏松症患者接受充足的阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每天补充600~1000IU的普通维生素D，也有研究表明对于维生素D缺乏患者每天补充更大剂量的维生素D（＞2000IU/d），可增加骨密度。建议定期监测患者血清25OHD和甲状旁腺素水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量，建议至少将血清25OHD浓度调整到20μg/L（50nmol/L）以上，最好在30μg/L（75nmol/L）以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低。部分研究显示，每天补充700~1000IU普通维生素D，能够降低跌倒风险。就骨质疏松症的防治而言，不建议患者常规单次补充超大剂量（＞500000IU/年）的普通维生素D，有研究显示其可导致老年人跌倒风险升高。若患者血清25OHD浓度超过150μg/L（375nmol/L）则可能出现维生素D中毒。活性维生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物，属于骨质疏松症的治疗药物，推荐用于年龄在65岁以上或血清肌酐清除率小于60mL/min者。临床应用的活性维生素D及其类似物包括骨化三醇和阿法骨化醇等。活性维生素D能够增加肠钙吸收，减少继发性甲状旁腺功能亢进，抑制骨吸收，轻度增加患者骨密度、降低跌倒风险、减少椎体或非椎体骨折风险。活性维生素D可以与其他抗骨质疏松药物联合使用。建议骨质疏松症患者服用骨化三醇的剂量通常为0.25~0.5μg/d，阿法骨化醇的剂量为0.25~1.0μg/d。对于明显缺乏维生素D的骨质疏松症患者，必要时可予普通维生素D以纠正维生素D的营养缺乏，同时给予活性维生素D以发挥其对骨质疏松症的治疗作用。需要注意的是，使用活性维生素D的患者，不能根据血清25OHD浓度调整药物剂量，而可依据血清PTH水平及骨转换生化指标，评估药物的疗效。无论使用普通维生素D，还是活性维生素D制剂，或者两者联合使用，都建议定期监测患者血清钙及24h尿钙浓度，根据其水平调整药物剂量，以避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙的发生，以保证治疗的安全性。艾地骨化醇（eldecalcitol，ED-71）是新型维生素D类似物，其与1，25(OH)2D相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显，已在国外上市用于骨质疏松症防治。慢性肾脏病-矿物质和骨异常维生素D代谢异常是慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronickidneydisease-mineralandbonedisorder，CKD-MBD）发生机制中的关键环节。维生素D代谢异常及CKD-MBD可发生于CKD早期，并贯穿于肾功能减退全过程，其与患者并发症及病死率增加密切相关。合理应用活性维生素D及其类似物有助于治疗CKD-MBD，改善患者生存质量。活性维生素D及其类似物在CKD-MBD的应用：活性维生素D及其类似物主要用于CKD继发甲状旁腺功能亢进症的治疗。由于CKD-MBD患者钙、磷和甲状旁腺素间关系复杂且相互影响，因此应用活性维生素D时，应动态观察钙、磷和PTH变化，并综合判断。目前常用于CKD-MBD的维生素D制剂主要有骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇（paricalcitol）等，应用上述药物将血PTH、钙、磷等维持在目标范围。CKD3~5期非透析患者适宜的PTH水平目前尚不清楚，需对患者PTH水平进行早期监测和动态评估，建议将升高的血磷降至接近正常范围，且避免高钙血症。CKD5D期（5期且已透析）患者PTH水平应维持于正常上限的2~9倍。对CKD3~5期非透析患者，如PTH水平高于正常，建议首先积极控制高血磷、低血钙和维生素D缺乏等因素。对CKD4~5期非透析患者，当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时，可使用骨化三醇或其类似物。近来研究显示帕立骨化醇对CKD非透析患者心血管事件无益，且增加高血钙风险。鉴于维生素D类似物缺乏随机对照研究证明其在CKD预后中的获益，且有增加高钙血症的风险，PTH水平轻中度升高可能是机体的适应性反应，故建议骨化三醇或其类似物主要用于CKD4~5期并发重度进展性继发性甲状旁腺功能亢进者。CKD3~5D期患者使用活性维生素D或其类似物，建议从小剂量开始，如骨化三醇0.25μg/d或阿法骨化醇0.25μg/d或帕立骨化醇1.0μg/d，并根据PTH、钙、磷水平调整剂量（增加或减少原剂量的25%~50%）。CKD5D期患者，如PTH水平超过目标值或在目标范围内进行性升高，建议使用活性维生素D制剂，如骨化三醇0.25~0.5μg/d或阿法骨化醇0.25~1.0μg/d或帕立骨化醇1.0~2.0μg/d。如使用活性维生素D并调整剂量后，PTH仍超过目标值，可间断使用较大剂量活性维生素D冲击治疗，如骨化三醇2.0~4.0μg/次，每周2~3次，并根据PTH水平调整剂量。使用活性维生素D制剂治疗前后应监测患者钙磷水平：CKD3~5期非透析患者，使用活性维生素D制剂后每个月监测血钙磷水平连续3个月，以后每3月1次；每3个月监测1次PTH水平。CKD5D期初始或大剂量使用活性维生素D制剂者，建议第1个月每2周监测l次血钙、磷水平，以后每个月1次；全段PTH水平在开始3个月每个月监测1次，以后每3个月1次。如PTH水平低于正常上限的一半，或出现高钙、高磷血症时，建议活性维生素D制剂减量或停用。活性维生素D与CKD-骨质疏松：CKD3~5D期患者，容易并发骨质疏松，甚至骨质疏松性骨折，髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD3~5D期患者的骨折风险，故建议CKD患者重视骨密度测定，以帮助治疗决策。并发骨质疏松和/或高骨折风险的CKD患者，可考虑使用骨化三醇或其类似物，但需结合CKD分期，并综合考虑血钙、磷和PTH水平：CKD1~2期患者，可参照普通人群，给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物；CKD3~5期非透析患者，如PTH在正常范围，应参照骨代谢状态或骨活检结果，决定是否予活性维生素D；CKD3~5期非透析患者，如果PTH进行性升高或高于正常值上限，建议使用活性维生素D；CKD5D期患者，根据PTH水平，调整活性维生素D的剂量及给药方法，使PTH水平达到目标值。维生素D类似物在皮肤疾病中的应用人工合成的维生素D类似物卡泊三醇（calcipotriol）是一种选择性维生素D受体激动剂（vitaminDreceptoragonist，VDRA），与VDR结合发挥一系列生物学效应，如控制炎性反应、调节免疫应答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。其外用制剂被广泛应用于银屑病、鱼鳞病、掌跖角化病等皮肤病的治疗。卡泊三醇软膏一般用于头皮、面部、皮肤皱褶处以外部位的皮损，搽剂则主要用于头皮部位病灶。卡泊三醇治疗银屑病的使用方法是取软膏／搽剂少量涂于患处皮肤，早晚各一次。一般用药2周起效，6~8周疗效最佳，可使半数以上寻常型银屑病患者皮损完全消退或显著改善。若患者单用卡泊三醇搽剂，则每周用量应少于60mL。当患者单用软膏，或同时使用软膏和搽剂时，每周卡泊三醇总量不应超过5mg，按0.005%浓度计算，即100g卡泊三醇软膏（1mL卡泊三醇搽剂相当于1g软膏）。安全性方面，按照规范的方法，在合适的部位外用适当剂型、剂量的卡泊三醇不会导致高钙血症。一旦发生高钙血症，停药3d后即可缓解。并发肾功能不全、与环磷酰胺合用易导致高钙血症，绝大多数成人患者，每周外用100g以内的软膏或搽剂不会引起血钙升高。卡泊三醇禁用于高钙血症者。有研究提出孕妇及哺乳期妇女外用该药应控制在3~4周、每周25~50g以内。儿童外用卡泊三醇的安全性目前尚未完全确定，故儿童外用卡泊三醇时应更为谨慎。老年患者使用剂量可参照成人水平。维生素D的安全性普通维生素D安全剂量范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D，少有因普通维生素D摄入过量导致中毒的报道。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，不需常规监测血钙及尿钙。尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标，一般认为24h尿钙大于7.5mmol（300mg）为高钙尿症。尿钙受多种因素的影响，在服用维生素D的人群中，不能简单地认为尿钙升高就是维生素D中毒，典型的维生素D中毒通常表现为高血钙及其相关症状，如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等。通常可通过检测血清25OHD浓度判断是否存在维生素D中毒。尽管不同研究间差异很大，导致维生素D中毒的血25OHD水平常在224μg/L（560nmol/L）以上，其对应的维生素D补充剂量多超过每天30000IU，且应用时间较长。对于健康人群，25OHD水平不宜超过150μg/L（375nmol/L），否则中毒风险增加。过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10mmol/d（400mg/d）可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。然而，由于普通维生素D的安全剂量范围很广，常规剂量补充普通维生素D一般不增加肾结石和肾钙盐沉着、进而损害肾功能的风险。同时常规剂量补充维生素D也不增加心脑血管事件风险，甚至可能有保护作用。维生素D缺乏和过量都可能与血管钙化的发生相关。活性维生素D及其类似物（骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等）导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时。活性维生素D剂量越大，发生高钙血症的风险越高。活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙，应立即减量或停药，特别需要注意同时减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复。对于需要长期使用活性维生素D治疗的患者，建议在启动治疗后的1、3及6个月分别监测尿钙磷及血钙磷水平，此后建议每年监测两次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以确定长期治疗方案的安全性。慢性肾功能不全需持续透析的患者，无法测定尿钙磷，使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、血钙、血磷是否控制达标，并每年监测异位钙化情况，根据结果及时调整药物剂量。综上所述，维生素D总体安全性好。使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿钙；在长期使用活性维生素D、维生素D联合钙剂及其用于CKD患者时，则需要更加关注其安全性。总结维生素D及其类似物目前已广泛用于健康促进、疾病预防和治疗。充足日光照射是预防维生素D缺乏最安全、价廉和有效的手段。对不能充分日照或维生素D营养不足者可补充维生素D。维生素D是防治骨质疏松症的基本健康补充剂。活性维生素D及其类似物在临床上也常被用于佝偻病/骨软化症、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和皮肤疾病等。维生素D及其类似物的使用需要注意其安全性，监测血、尿钙水平，防止维生素D中毒。尽管维生素D对钙、磷代谢调节和骨骼以外的作用被不断发现，但其在糖尿病、肿瘤、免疫疾病和感染性疾病防治中所需的剂量和效果尚不确定。随着未来研究的深入，期待更多新型维生素D制剂和新的药物适应证被不断开发和应用。《维生素D及其类似物的临床应用共识》编写组名单顾问：孟迅吾徐苓廖二元朱汉民黄公怡周学瀛陶天遵组长：夏维波副组长：章振林林华金小岚余卫付勤秘书：李梅王鸥袁凌青成员：(按姓氏笔划排序)丁悦王鸥付勤宁志伟邢小平朱梅刘建民刘跃华李玉坤李梅吴文余卫张克勤陈德才林华岳华金小岚侯建明艳袁凌青袁群生夏维波盛志峰章振林董进程群谢忠建裴育编写组作者单位：北京协和医院（孟迅吾、徐苓、周学瀛、夏维波、余卫、邢小平、刘跃华、李梅、袁群生、王鸥、姜艳）北京医院（黄公怡）中国人民解放军总医院（裴育）北京朝阳医院（宁志伟）上海交通大学附属第六人民医院（章振林、岳华）上海华东医院（朱汉民、程群）上海交通大学医学院附属瑞金医院（刘建民）上海同济大学附属同济医院（张克勤）南京大学医学院附属鼓楼医院（林华）成都军区总医院（金小岚）中国医科大学附属盛京医院（付勤）中南大学湘雅第二医院（廖二元、谢忠建、袁凌青、盛志峰）福建省立医院（侯建明）天津医科大学总医院（朱梅）河北医科大学第三医院（李玉坤）广东省人民医院（吴文）中山大学孙逸仙纪念医院（丁悦）四川大学华西医院（陈德才）哈尔滨医科大学附属第二医院（陶天遵）山西医科大学第一医院（董进）为促进甲状腺疾病患者身心健康，促进患友之间的交流，王培松主治医师创建“甲状腺疾病患友会”，因目前群里人数较多，需要首先扫描下方二维码添加“群管理员”，之后由王培松博士的手下工作人员即“群管理员”手动将您添加到群里面。注意：“群管理员”不是王培松医生本人，群里不提供病情咨询。王培松医生公众号开通啦，诚邀您关注我的公众号，与您一同分享甲状腺诊治最新进展。扫描二维码或者长按下方二维码加关注。谢谢！王培松医生网上工作站二维码

王培松

【指南与共识】维生素D及其类似物的临床应用共识

原创中华内分泌代谢杂志2018-04-25吉林大学第一医院甲状腺外科王培松作者点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华内分泌代谢杂志,2018,34(3):187-201作者：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会自上世纪初对佝偻病(rickets)的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。我国内分泌学先驱刘士豪教授和朱宪彝教授针对维生素D与钙磷代谢和骨软化的研究，以及由他们提出并命名的"肾性骨营养不良"得到了国际学者的广泛认可。维生素D及其相关制剂(或称类似物)的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症(osteomalacia)的广泛流行趋势。然而，维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在，全球约有超过10亿人群的血清25-羟维生素D(25hydroxylvitaminD,25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30ng/ml(75nmol/L)的水平，因此，维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。维生素D在体内经过两步羟化后形成1，25-二羟维生素D[1，25-dihydroxylvitaminD,1，25(OH)2D]，后者是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用，又被称为"D激素"或"活性维生素D"。近年来，有许多与维生素D结构相似具有活性维生素D样作用的化学物质(活性维生素D类似物)被不断开发和应用于临床，特别是用于骨质疏松症、佝偻病、慢性肾脏病(CKD)和皮肤病等疾病中。随着维生素D受体(vitaminDreceptor)和1α-羟化酶(1α-hydroxylase,CYP27B1)在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎症反应等中的作用也逐渐被关注，因此维生素D已成为临床及基础研究的热点。一、维生素D概述维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括动物来源的维生素D3[胆骨化醇，英文：cholecalciferol，化学名：9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3β-醇]和植物来源的维生素D2[麦角固醇，英文：ergocalciferol，化学名：9，10-开环麦角甾-5，7，10(19)，22-四烯-3β-醇](化学结构见图1)。维生素D在体内经25羟化酶(25-hydroxylase)的催化合成25OHD，是体内的主要贮存形式，反映体内维生素D的营养状态。25OHD经过1α位羟化成为1，25(OH)2D，是体内维生素D的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合，发挥激素样作用，又称D激素。因此，维生素D亦被看作是激素原[1]。维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道中吸收，并抑制甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)释放，维持血钙和磷水平正常，进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常。维生素D的骨骼外作用包括影响肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面[2]。图1维生素D的化学结构维生素D的发现源自1920年至1930年对佝偻病的研究，维生素D缺乏、代谢异常或过量主要影响骨代谢和钙、磷稳态，D激素属于"钙调激素"之一。严重维生素D缺乏和代谢异常会导致佝偻病/骨软化症；维生素D不足与骨质疏松症及其骨折密切相关。推荐维持骨骼健康的循环25OHD水平应达到30ng/ml(75nmol/L)以上。同时，维生素D缺乏和作用不足还与多种疾病的发生发展相关联[3]。老年人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生素D的生成减少和作用不足，并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。随着社会经济发展和生活方式变化，特别是户外生活、工作时间的减少，维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题[4]。流行病学资料表明维生素D缺乏在我国人群中普遍存在[5,6]。近年来，维生素D与骨骼健康及多种疾病的联系受到了广泛重视，维生素D的检测、维生素D的补充和活性维生素D及其类似物的使用日趋频繁，但所采用的制剂和方法各异。为指导公众科学获得充足的维生素D营养、合理补充维生素D和规范使用维生素D类似物，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的相关专家，著此共识，期做指引。二、维生素D代谢及其生理作用人体维生素D主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇，在表皮经阳光中的紫外线照射后转变为维生素D3前体，经温促作用转换为维生素D3[7]。维生素D的另一来源是食物，包括植物性食物和动物性食物，含维生素D2或D3的食物种类很少，植物性食物(如受阳光照射后的蘑菇)含有较丰富的维生素D2，而动物性食物(如野生多脂肪海鱼)含有较丰富的维生素D3。与外源性维生素D2或D3相比，内源性维生素D3在血液中的半衰期更长[8]。维生素D2和D3为无活性形式，两者不能互相转化，统称为维生素D。维生素D需经2次羟化才能转变为1，25(OH)2D，成为具有生物活性的D激素。第一步羟化主要在肝脏完成，维生素D通过维生素D结合蛋白(vitaminDbindingprotein)的运输到达肝脏，在肝细胞内经维生素D-25羟化酶(CYP2R1和CYP27A1)催化转变为25OHD，该过程为非限速反应[7,9]。大约85%~90%的25OHD在血液循环中与维生素D结合蛋白结合，10%~15%与白蛋白结合，不足1%为游离部分。由于与白蛋白结合部分容易解离，与游离部分一起被称为生物可利用的25OHD[10]。第二步羟化主要在肾脏完成，肾小球滤液中的25OHD在维生素D结合蛋白协助下进入肾小管细胞，在细胞内25OHD-1α-羟化酶(CYP27B1)催化下，转变为1，25(OH)2D，又称活性维生素D，该过程为限速反应，主要受PTH的调控，PTH刺激1α-羟化酶的合成[7,9]。1，25(OH)2D被维生素D结合蛋白运输到靶器官组织，如肠道、肾脏和骨骼，与这些组织细胞内的维生素D受体结合后，上调或下调靶基因的转录，从而发挥其经典作用，包括促进肠道内钙和磷的吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化[7,9,11]。此外，1，25(OH)2D还直接作用于成骨细胞，并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡[12]。维生素D受体除存在于肠道、肾脏和骨骼以外，还存在于许多其他组织，1，25(OH)2D作用于这些组织细胞内的维生素D受体后，发挥许多非经典作用，包括抑制细胞增殖、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等[1,13,14,15]。1,25(OH)2D在发挥这些作用的同时，还激活靶细胞内的维生素D-24羟化酶(24-hydroxylase,CYP24A1)，使25OHD和1，25(OH)2D转变为无活性的代谢产物，这是1，25(OH)2D的一种重要自身调节机制[7,16]。其目的是防止1，25(OH)2D在靶细胞内的作用过强。此外，一些肾外组织也具有产生1，25(OH)2D的能力，这些组织表达CYP27B1，能将25OHD转变为1，25(OH)2D，与来源于血液循环中的1，25(OH)2D共同调节局部组织细胞的功能[7,14](图2)。注：25OHD：25-羟维生素D；1，25(OH)2D：1，25-二羟维生素D图2维生素D的代谢三、维生素D缺乏及其危险因素(一)维生素D缺乏的诊断标准体内可检测到的维生素D的代谢物约有40多种，其中25OHD是循环中存在最多的代谢物，可反映机体维生素D的营养水平。血清25OHD水平的检测已被公认为反映维生素D状态的最合理指标。目前国际、国内多数机构和专家认为：血清25OHD<2030=""50=""75="">30ng/ml(>75nmol/L)为维生素D充足，<10ng/ml(<25nmol/L)为严重缺乏[17]。按照该标准，全球维生素D不足或缺乏相当普遍，约占总人口的50%~80%[17,18]。中国不同纬度城市的调查显示，人群普遍存在维生素D不足或缺乏[19,20,21]。我国五大城市1436名健康人群中进行的横断面研究显示：血清25OHD的平均水平为(19.87±8.14)ng/ml，其中25OHD>30、20~30及<20ng/ml的比例分别为11.7%、31.3%和57.0%[6]。上海地区2588名20~89岁人群中，维生素D不足者在男、女性的比例分别为84%和89%，维生素D缺乏者分别为30%和46%，25OHD<10ng/ml(25nmol/L)各为2%和3.6%[22]。对10038名45~75岁的兰州城市居民检测，发现维生素D缺乏人群比例为75.2%[23]。(二)血清25OHD的测定方法血清25OHD浓度测定最早使用氚(3H)标记的25OHD进行竞争性蛋白结合分析(competitiveproteinbindingassay，CPBA)，但3H标记繁杂，且需要处理放射性废物(3H的半衰期很长)，故该方法已被放弃。免疫层析法及酶联免疫法都是使用25OHD的特异性抗体进行分析，前者步骤简单，因此可以用于快速筛查，后者所获得的抗原-抗体复合物的信号经过酶联信号放大作用，比前者提高了灵敏度。化学发光法(chemiluminescentimmunoassay,CL)本质上也属于竞争性蛋白结合分析，无放射性污染，且仪器可自动化分析，避免了手工操作误差，节约了人力成本，国内较广泛使用该方法。液相色谱与质谱串联分析(liquidchromatography-massspectrometry/massspectrometry,LC-MS/MS)能够区分25OHD3、25OHD2及其他与25OHD分子结构相似的物质，所以该检测方法的特异性最高，且灵敏度也极高，可以认为是25OHD检测的"金"标准，但是检测耗费较大。目前临床常用的血25OHD测定方法为化学发光法，该方法检测的成分不仅包括25OHD3，也包括25OHD2及25OHD代谢产物，但不包括1，25(OH)2D，所以检测的成分能够代表体内维生素D营养状态。(三)维生素D缺乏的风险因素和筛查维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。影响维生素D水平的因素很多，包括：年龄、肤色、季节、地理纬度、海拔、着装习惯、日照时间、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。老年人皮肤维生素D合成量显著减少，同等程度日照合成维生素D的能力只有年轻人的30%，老年女性维生素D缺乏的风险比男性高1.544倍[24,25]；黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成，故肤色黑的人维生素D缺乏的风险更高[26]；而季节、纬度和海拔不同，紫外线的照射时间与强度差异大，秋冬季比春夏季维生素D合成少[27,28]；随着海拔升高，皮肤合成维生素D会相应的增加[28]。另外，着装习惯和户外活动时间也影响皮肤维生素D的合成[29,30]。使用防晒霜可使皮肤合成维生素D的总量明显下降[31]。食用多脂鱼可补充维生素D，而野生三文鱼维生素D的含量比人工饲养者高[28]。多项研究显示，城市对流层臭氧量高于农村，致城市居民维生素D缺乏风险明显升高，农村女性维生素D水平比城市女性高[32,33,34]。同时，空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区[35,36,37]。若孕期暴露于污染空气，可致胎儿脐带血维生素D水平降低，导致婴儿维生素D缺乏[38]。超重和肥胖与维生素D缺乏风险存在相关性[39]。长期使用某些药物，如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等，其可加快体内维生素D分解代谢而致维生素D缺乏[40]。此外，遗传因素也是影响维生素D代谢的原因之一[41,42,43]。通过不同人种或者地区的研究，明确了血25OHD水平的差异与维生素D结合蛋白、7脱羟胆固醇还原酶(7-dehydrochlesterolreductase)和25羟化酶的编码基因(上述蛋白质编码基因分别为：GC、DHCR7和CYP2R1基因)的遗传变异具有高度相关性。已发现影响25OHD水平的3个重要风险位点，即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位点；单个遗传变异位点可解释25OHD水平群体间差异的1%~4%，携带上述3个风险基因型位点的人群，更容易出现25OHD缺乏[44,45,46,47,48]。此外，药物基因组学研究提示上述基因的遗传变异影响普通维生素D补充后的疗效[45]。虽然维生素D缺乏或不足在全球人群中非常普遍，并不主张在人群普遍筛查血25OHD水平，但推荐在具有维生素D缺乏风险及需要维持合理维生素D营养状态的人群中进行血25OHD水平筛查(表1)。四、维生素D与佝偻病/骨软化症佝偻病/骨软化症是生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病[49]。十七世纪中叶佝偻病在欧洲工业化国家广泛流行，一度成为危害儿童生命的主要原因，直到二十世纪初维生素D的发现，才阐明了维生素D缺乏是佝偻病的病因[50]。在儿童时期，骨骺生长板尚未闭合，生长板软骨的矿化障碍导致特征性的骨骼畸形，称为佝偻病；成年后，生长板已闭合，骨重建部位新形成的类骨质矿化障碍，骨矿物质含量减少，致使骨骼易于变形和发生骨折，称为骨软化症。佝偻病多见于6个月至2岁的婴幼儿，可见方颅，手镯、脚镯症，肋串珠，严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿，生长缓慢。骨软化症早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱等处的病理性骨折，身高变矮，甚至卧床不起[51]。维生素D缺乏、维生素D代谢异常及作用异常是佝偻病和骨软化症重要病因。(一)维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症维生素D缺乏和(或)钙缺乏可导致佝偻病/骨软化症，又称营养性佝偻病。主要原因是患者缺少日照导致皮肤维生素D3合成不足。其他原因尚有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良，如胃肠切除、小肠吸收不良、肝胆疾病、慢性胰腺炎等[7,17]。通常认为当血25OHD水平低于10ng/ml(25nmol/L)时，就可能引起维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症[50]。此时，体内1，25(OH)2D相对不足，肠道钙吸收减少，血液中的离子钙水平偏低，刺激PTH分泌[7,17,52]，从而增加肠钙吸收及肾小管对钙的重吸收，但升高的PTH抑制了肾小管对磷的重吸收，使血磷水平下降，骨骼矿化不良[53]。(二)维生素D代谢异常致佝偻病/骨软化症1．1α-羟化酶缺陷：常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另外可见于假性维生素D缺乏性佝偻病Ⅰ型(pseudo-vitaminDdeficiencyricketstypeⅠ，PDDRⅠ型)，亦称维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型(vitaminD-dependantricketstypeⅠ，VDDRⅠ型)，为常染色体隐性遗传疾病[54]。因编码1α-羟化酶的CYP27B1基因突变，使酶功能缺陷，导致1，25(OH)2D合成减少，肠道钙、磷吸收减少，出现低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进，轻微的低磷血症。血清1，25(OH)2D显著降低是该病的特征性生化改变[55]。活性维生素D对该病具有良好效果。2．25羟化酶缺乏：主要见于严重的肝功能损伤、药物诱导25羟化酶缺乏和遗传性25羟化酶缺乏，使25OHD生成障碍，导致佝偻病/骨软化症[56]。(三)维生素D作用异常致佝偻病/骨软化症维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型(vitaminD-dependantricketstypeⅡ，VDDRⅡ型)，又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病，为常染色体隐性遗传疾病，因编码维生素D受体的维生素D受体基因突变，导致1，25(OH)2D不能发挥正常的生理功能。血液中1，25(OH)2D显著升高，约有2/3患者合并禿发[57]。(四)低血磷性佝偻病/骨软化症中的维生素D代谢异常成纤维细胞生长因子23(fibroblastgrowthfactor23,FGF23)相关低血磷性佝偻病/骨软化症包括遗传性低血磷性佝偻病和肿瘤相关的骨软化症[58,59]。患此类疾病者循环中高水平的FGF23，抑制肾小管钠磷共转运蛋白的表达和功能，使尿磷排出增加，血磷下降。同时FGF23抑制1α-羟化酶的合成与活性，使血1，25(OH)2D水平不适当降低，肠道钙磷吸收减少，加重低磷血症，导致矿化障碍，发生佝偻病/骨软化症[58]。五、维生素D与骨质疏松症骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结构损伤，导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病[60,61]。随着年龄增长，骨质疏松性骨折风险显著增加，同时易伴发肌少症，使患者的生活质量下降，甚至死亡风险增加[62,63]。由于维生素D对骨骼和肌肉均发挥重要的调节作用，其在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视。1，25(OH)2D是重要的钙调节激素之一，增加肠道及肾脏钙吸收，促进正钙平衡。维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺，抑制PTH分泌，减少继发性甲状旁腺功能亢进症的发生，进而减轻后者引起的过度骨吸收[6,7]。此外，维生素D通过结合于成骨细胞和骨细胞核的维生素D受体，作用于维生素D反应元件，能够调节多种基因的表达，包括骨钙素、骨形态发生蛋白、FGF23、同源X染色体连锁的磷酸盐调节内肽酶(phosphateregulatingendopeptidasehomologX-Linked,PHEX)、低密度脂蛋白相关蛋白5(lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein5,LRP-5)等，影响骨构建、重建和矿化[64]。此外，维生素D还调节骨骼肌细胞的增殖、分化、肌管的大小，对肌肉量与肌功能发挥重要影响[65,66]。骨质疏松症的发生，取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。研究表明，D激素是调节骨骼生长发育的重要内分泌激素，青少年阶段，合成及摄取足量的维生素D，能够促进骨骼构建与矿化，有助于获得较高的峰值骨量[67]。此后，充足的维生素D帮助维持正钙平衡，减少骨转换失衡和骨丢失加速。多项研究显示维生素D缺乏与中老年人甲状旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丢失、跌倒和骨折风险升高相关[48,68,69]。随机安慰剂对照研究显示，补充维生素D800~1000IU/d，能够降低骨转换水平，减少骨丢失率，增加腰椎和髋部骨密度[70,71]。另外，跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因，我国70岁以上人群，跌倒的发生率超过20%[72]。每天补充700~1000IU的维生素D，明显降低老年人群跌倒的发生[73,74]。meta分析表明，维生素D及钙剂联合治疗能够降低老年人群骨折风险[75]。活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗中也发挥重要作用。临床上常用阿法骨化醇(1α羟维生素D)或骨化三醇[1，25(OH)2D]。由于老年人群皮肤合成维生素D能力下降，肾脏对25OHD的1α羟化能力减弱，活性维生素D尤其适用于老年患者或有肾脏疾病的患者。研究显示，骨化三醇和阿法骨化醇能够改善肌肉功能和平衡能力，降低老年人跌倒风险[76,77]。老年人群中的系统综述显示，骨化三醇和阿法骨化醇能够降低骨吸收生化指标水平，增加骨密度[78]。我国的研究也显示，骨化三醇联合碳酸钙治疗，明显增加腰椎和股骨颈骨密度[79]。也有综述表明，骨化三醇和阿法骨化醇能够降低跌倒和非椎体骨折的风险[78]。六、维生素D的骨骼外作用(一)维生素D与2型糖尿病人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病发生率增加有关[80,81]。维生素D缺乏是2型糖尿病患病的潜在危险因素[82,83]。横断面研究提示在2型糖尿病和代谢综合征人群中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性[84,85]。具有较高25OHD浓度者，空腹及糖负荷后2h血糖水平均较低[86]。纵向队列研究和meta分析均显示较高维生素D摄入与2型糖尿病发生风险降低存在关联性[87,88]。观察性研究也揭示维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症，如糖尿病性视网膜病变，发生有关[89]。然而，目前对于补充维生素D是否能降低或预防2型糖尿病的发生并无肯定结果。多项双盲随机对照药物试验研究表明维生素D缺乏的糖尿病前期患者，短期或长期补充甚至是大剂量维生素D均不能降低其进展为2型糖尿病的风险[90,91,92]。有关维生素D糖调节作用的机制包括：通过直接激活维生素D受体或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛β细胞的功能[93,94]；通过增强胰岛素受体与胰岛素反应，改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运[95,96,97]；诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。此外维生素D也可通过间接调节钙稳态来影响疾病的进展[98]。最新研究表明活性维生素D通过下丘脑室旁核维生素D受体，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用[99]。(二)维生素D与心血管疾病心脏及血管平滑肌中表达维生素D受体及1α-羟化酶和24-羟化酶，维生素D可能通过影响或调节炎症细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用[100,101,102,103]。维生素D可通过抑制PTH的分泌(PTH可降低脂肪分解)和增加血钙水平(钙会降低肝脏三酰甘油的形成和分泌)等途径改善血脂代谢[104,105]。低维生素D水平与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、中风、心血管死亡率和全因死亡率等相关，是心血管疾病的独立危险因素[106,107,108,109,110,111,112]。而补充维生素D对于血压、人群总体的全因死亡率及心血管病发病率和死亡率的影响存在争议；少量随机对照临床试验表明补充维生素D可以改善心衰患者的预后[113]，但需要进一步确定维生素D缺乏和冠心病、心肌梗死之间是否存在因果联系。(三)维生素D与肌力和跌倒肌力下降是跌倒的诱因之一，已有研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险。维生素D既可通过维生素D受体调节靶基因的转录，直接促进肌细胞发育，又可通过快速跨膜通路促进钙离子内流，增强肌肉收缩功能，也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能[64,114,115,116,117,118,119,120]。观察性研究提示，严重维生素D缺乏者肌力下降，跌倒风险增加[72,121]。随机对照试验结果表明，适量补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险，尤其是对基础维生素D水平较低的人群，且同时补充钙剂效果更著[122]，但具体剂量和疗程尚无定论。老年人群跌倒发生率高且后果严重，因此对老年人群补充适量的维生素D对改善肌力和减少跌倒更具价值[120]。(四)维生素D与免疫和肿瘤1，25(OH)2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增殖，影响细胞因子的表达、诱导单核细胞的分化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞的成熟和分化。动物实验中1，25(OH)2D可预防1型糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎-多发性硬化的发生[123,124,125]。一项来自缺乏日光照射地区的研究提示，婴儿期补充维生素D能降低今后1型糖尿病的风险[126]。补充维生素D有助于缓解系统性红斑狼疮、炎症性肠病的病情[127,128]。动物实验和体外细胞培养研究均表明1，25(OH)2D促进细胞分化和抑制肿瘤细胞增殖，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性[128]。多个对结、直肠癌患者的观察性研究表明，血清25OHD水平与癌症发生率呈负相关[129,130]。维生素D与肿瘤的相关性仍需要大规模的随机对照研究来证实，特别是以防治肿瘤作为主要观察终点的研究。七、维生素D的临床应用(一)维生素D缺乏1．预防维生素D缺乏的一般措施：增加日照和富含维生素D食物的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。通常，春、夏和秋季11∶00~15∶00将面部和双上臂暴露于阳光5~30min(取决于多因素)，每周3次即可达到预防目的[7,131,132]。缺少日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3均可，二者在疗效和安全性方面无显著差别[133]。2．对维生素D缺乏高危人群，维生素D摄入的推荐剂量见表2[17]：建议妊娠和哺乳期妇女需补充维生素D1500~2000IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是10000IU/d；建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和治疗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段2~3倍的维生素D方能满足需要。3．维生素D缺乏的防治策略[17]：对维生素D缺乏的防治，建议用普通维生素D2或D3制剂。不建议单次超大剂量补充维生素D的用法，不推荐用活性维生素D或其类似物来纠正维生素D缺乏。对0~1岁维生素D缺乏的婴幼儿，建议用维生素D2或D32000IU/d或50000IU/周，用6周以使血清25OHD水平达到30ng/ml以上，继而以400~1000IU/d维持。对1~18岁的维生素D缺乏的儿童和青少年，建议用维生素D2或D32000IU/d或50000IU/周，用6周以使血清25OHD水平达30ng/ml以上，继而以600~1000IU/d维持。对维生素D缺乏的所有成年人，建议用维生素D2或D36000IU/d或50000IU/周，用8周以使血清25OHD水平达30ng/ml以上，继而以1500~2000IU/d维持。对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素D代谢的药物的患者，建议用高剂量(常规剂量的2~3倍，至少6000~10000IU/d)的维生素D治疗维生素D缺乏，以达到血清25OHD水平在30ng/ml以上，继而以3000~6000IU/d维持。在有"肾外"产生1，25(OH)2D的疾病(如结节病、结核病)的患者，用维生素D治疗期间，建议监测血清25OHD水平和血尿钙水平，以防止高钙血症。对有原发性甲状旁腺功能亢进症合并维生素D缺乏的患者，建议酌情考虑维生素D治疗，且建议监测血清钙水平。启动维生素D治疗后3~6个月，再检测血清25OHD水平，以判断疗效和调整剂量。(二)佝偻病/骨软化症预防营养缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。充足日照是预防维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法[134]。缺乏日晒时建议补充维生素D预防，维生素D缺乏的补充剂量参见上节内容。维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后，常有显著疗效。维生素D缺乏的治疗剂量参见上节内容。胃肠吸收不良的患者口服维生素D的需要量更大，或采用肌肉注射方式。建议将25OHD水平至少提高到20ng/ml(50nmol/L)以上，最好达到30ng/ml(75nmol/L)以上。应适当补充钙剂保证人体每日钙需要量。可监测血钙以及尿钙排出量以便调整维生素D剂量。PDDRⅠ型(VDDRⅠ型)的治疗在活性维生素D及其类似物上市之前，通常用普通维生素D2万~10万IU/d，但效果不好且易导致体内大量维生素D蓄积。目前常采用阿法骨化醇0.5~1.5μg/d或骨化三醇0.5~1.0μg/d治疗，同时补充适量钙剂。活性维生素D治疗能使PDDRⅠ型佝偻病完全痊愈，患儿的生长速度趋于正常[55]。VDDRⅡ型的患者，由于体内维生素D受体抵抗，需要更大剂量的阿法骨化醇或骨化三醇，甚至需要静脉补充钙剂维持血钙稳定[57]。FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充磷，骨化三醇剂量为儿童20~30ng·kg－1·d－1，成人0.50~0.75μg/d，分2次服用[135]。如使用阿法骨化醇，其剂量约为骨化三醇的1.5倍。此类患者通常无需补充钙，除非存在显著的钙缺乏。治疗中需注意监测血钙磷、尿钙磷和血甲状旁腺素的水平。(三)甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism)甲状旁腺功能减退症是一种少见的内分泌疾病，因PTH产生减少导致钙、磷代谢异常，以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不适当的正常范围内为特征，临床上可表现为手足搐搦、癫痫发作，可合并颅内钙化及低钙性白内障等慢性并发症[136]。甲状腺手术是成年起病甲状旁腺功能减退症的最常见病因，其经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂[136,137,138]。除了每日补充元素钙1.0~3.0g(分次服用)外，维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收，在甲状旁腺功能减退症的长期治疗中具有重要地位。各种维生素D制剂在甲状旁腺功能减退症患者中的使用剂量如下[137,138]。1．骨化三醇[1，25(OH)2D3，即钙三醇]：常用剂量为0.25~2.0μg/d，但也有患者需要更大的剂量。由于半衰期短，剂量超过0.75μg/d时建议分次服用；停药后作用消失也较快(2~3d)。2．阿法骨化醇[1α(OH)D3]：常用剂量为0.5~4.0μg/d，其升高血钙的作用弱于骨化三醇，剂量大约为骨化三醇的1~2倍，半衰期长于骨化三醇，可每日1次服用；停药后作用消失约需1周。3．普通维生素D(维生素D2或D3)：由于PTH作用的缺乏，单独用于甲状旁腺功能减退症治疗时需要很大的剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，治疗剂量1万~20万U/d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长(2~3周)，使用剂量较大时可在人体脂肪组织内蓄积，停药后需要更长的时间(2周~4个月)才失效，因此尤需警惕高钙血症的风险。此外，对于以活性维生素D或PTH1~84为主要治疗方案的患者，推荐每日补充普通维生素D400~800IU，也可根据血清25OHD维生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足[137,139]。4．双氢速变固醇(dihydrotachysterol)：常用治疗剂量为0.3~1.0mg/d(每日1次)，停用后作用消失时间约为1~3周。国内目前无此制剂。钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，同时避免高钙尿症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙的排出，联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。(四)骨质疏松症普通维生素D常作为骨骼健康的基本营养补充剂，但补充普通维生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议[70,71,122,140,141]。建议骨质疏松患者接受充足的阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每天补充600~1000IU的普通维生素D，也有研究表明对于维生素D缺乏患者每天补充更大剂量的维生素D(>2000IU/d)，可增加骨密度[69]。建议定期监测患者血清25OHD和PTH水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量[17,60]。建议至少将血清25OHD浓度调整到20ng/ml以上，最好在30ng/ml以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低[6,17,142]。部分研究显示，每天补充700~1000IU普通维生素D，能够降低跌倒风险[74]。就骨质疏松症的防治，不建议患者常规单次补充超大剂量(>500000IU/年)的普通维生素D，有研究显示其可导致老年人跌倒风险升高[143,144]。若患者血清25OHD浓度超过150ng/ml则可能出现维生素D中毒[17]。活性维生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物，属于骨质疏松症的治疗药物，推荐用于年龄在65岁以上或合并血清肌酐清除率小于60ml/min者。临床应用的活性维生素D及其类似物包括骨化三醇和阿法骨化醇等[145]。活性维生素D能够增加肠钙吸收，减少继发性甲状旁腺功能亢进，抑制骨吸收，轻度增加患者骨密度、降低跌倒风险、减少椎体或非椎体骨折风险[77,78]。活性维生素D可以与其他抗骨质疏松药物联合使用。建议骨质疏松患者服用骨化三醇的剂量通常为0.25~0.5μg/d，阿法骨化醇的剂量为0.25~1.0μg/d。对于明显缺乏维生素D的骨质疏松患者，必要时可予普通维生素D以纠正维生素D的营养缺乏，同时给予活性维生素D以发挥其对骨质疏松症的治疗作用。需要注意的是，使用活性维生素D的患者，不能根据血清25OHD浓度来调整药物剂量，而可依据血清PTH水平及骨转换生化指标，来评估药物的疗效。无论使用普通维生素D，还是活性维生素D制剂，或者两者联合使用，都建议定期监测患者血清钙及24h尿钙浓度，根据其水平调整药物剂量，以避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙的发生，以保证治疗的安全性[78,145]。艾地骨化醇(eldecalcitol,ED-71)是新型维生素D类似物，其与1，25(OH)2D相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显，已在国外上市用于骨质疏松症的防治[146,147]。(五)慢性肾脏病-矿盐和骨骼异常(chronickidneydisease-mineralandbonedisorder,CKD-MBD)维生素D的代谢异常是CKD-MBD发生机制中的关键环节。维生素D代谢异常及CKD-MBD可发生于CKD早期，并贯穿于肾功能减退全过程，其与患者并发症及死亡率增加密切相关。合理应用活性维生素D及其类似物有助于治疗CKD-MBD，改善患者生存质量。1．活性维生素D及其类似物在CKD-MBD的应用：活性维生素D及其类似物主要用于CKD继发甲状旁腺功能亢进症的治疗。由于CKD-MBD患者钙、磷和PTH间关系复杂且相互影响[148]。因此应用活性维生素D时，应动态观察钙、磷和PTH变化，并综合判断[149]。目前常用于CKD-MBD的维生素D制剂主要有骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇(paricalcitol)等，应用上述药物将血PTH、钙、磷等维持在目标范围。CKD3~5期非透析患者适宜的PTH水平目前尚不清楚，需对患者PTH水平进行早期监测和动态评估，建议将升高的血磷降至接近正常范围，且避免高钙血症[149]。CKD5D期(5期且已透析)患者PTH水平应维持于正常上限的2~9倍。对CKD3~5期非透析患者，如PTH水平高于正常，建议首先积极控制高血磷、低血钙和维生素D缺乏等因素。对CKD4~5期非透析患者，当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时，可使用骨化三醇或其类似物[149]。近来研究显示帕立骨化醇对CKD非透析患者心血管事件无益，且增加高血钙风险[150,151]。鉴于维生素D类似物缺乏随机对照研究证明其在CKD预后中的获益，且有增加高钙血症的风险，PTH水平轻中度升高可能是机体的适应性反应，故建议骨化三醇或其类似物主要用于CKD4~5期合并重度进展性继发甲状旁腺功能亢进者。CKD3~5D期患者使用活性维生素D或其类似物，建议从小剂量开始，如骨化三醇0.25μg/d或阿法骨化醇0.25μg/d或帕立骨化醇1.0μg/d，并根据PTH、钙、磷水平调整剂量(增加或减少原剂量的25%~50%)。CKD5D期患者，如PTH水平超过目标值或在目标范围内进行性升高，建议使用活性维生素D制剂，如骨化三醇0.25~0.5μg/d或阿法骨化醇0.25~1.0μg/d或帕立骨化醇1.0~2.0μg/d。如使用活性维生素D并调整剂量后，PTH仍超过目标值，可间断使用较大剂量活性维生素D冲击治疗，如骨化三醇2.0~4.0μg/次，每周2~3次，并根据PTH水平调整剂量。使用活性维生素D制剂治疗前后应监测患者钙磷水平：CKD3~5期非透析患者，使用活性维生素D制剂后每月监测血钙磷水平×3个月，以后每3个月1次，每3个月监测1次PTH水平；CKD5D期初始或大剂量使用活性维生素D制剂者，建议第1个月每2周监测l次血钙、磷水平，以后每月1次，iPTH水平在开始3个月每月监测1次，以后每3个月1次。如PTH水平低于正常上限的一半，或出现高钙、高磷血症时，建议活性维生素D制剂减量或停用。2．活性维生素D与CKD-骨质疏松：CKD3~5D期患者，容易合并骨质疏松，甚至骨质疏松性骨折，髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD3~5D期患者的骨折风险[152,153]。故建议CKD患者重视骨密度测定，以帮助治疗决策。合并骨质疏松和(或)高骨折风险的CKD患者，可考虑使用骨化三醇或其类似物，但需结合CKD分期，并综合考虑血钙、磷和PTH水平：CKD1~2期患者，可参照普通人群，给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物；CKD3~5期非透析患者，如PTH在正常范围，应参照骨代谢状态或骨活检结果，决定是否予活性维生素D；CKD3~5期非透析患者，如果PTH进行性升高或高于正常值上限，建议使用活性维生素D；CKD5D期患者，根据PTH水平，调整活性维生素D的剂量及给药方法，使PTH水平达到目标值。(六)维生素D类似物在皮肤疾病中的应用人工合成的维生素D类似物卡泊三醇(calcipotriol)是一种选择性维生素D受体激动剂(vitaminDreceptoragonist)，与维生素D受体结合发挥一系列生物学效应，如控制炎症反应、调节免疫应答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。其外用制剂被广泛应用于银屑病、鱼鳞病、掌跖角化病等皮肤病的治疗。卡泊三醇软膏一般用于头皮、面部、皮肤皱褶处以外部位的皮损，搽剂则主要用于头皮部位病灶。卡泊三醇治疗银屑病的使用方法是取软膏/搽剂少量涂于患处皮肤，早晚各1次。一般用药2周起效，6~8周疗效最佳，可使半数以上寻常型银屑病患者皮损完全消退或显著改善。若患者单用卡泊三醇搽剂，则每周用量应少于60ml。当患者单用软膏，或同时使用软膏和搽剂时，每周卡泊三醇总量不应超过5mg，按0.005%浓度计算，即100g卡泊三醇软膏(1ml卡泊三醇搽剂相当于1g软膏)。安全性方面，按照规范的方法，在合适的部位外用适当剂型、剂量的卡泊三醇不会导致高钙血症。一旦发生高钙血症，停药3天后即可缓解[154]。合并肾功能不全、与环磷酰胺合用易导致高钙血症[155,156,157]。绝大多数成人患者，每周外用100g以内的软膏或搽剂不会引起血钙升高。卡泊三醇禁用于高钙血症者。有学者提出孕妇及哺乳期妇女外用该药应控制在3~4周、每周25~50g以内[158]。儿童外用卡泊三醇的安全性目前尚未完全确定，故儿童外用卡泊三醇时应更为谨慎。老年患者的使用剂量可参照成人水平。八、维生素D的安全性普通维生素D安全剂量范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D，少有因普通维生素D摄入过量导致中毒的报道[17]。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，因此，不需常规监测血钙及尿钙。尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标，一般认为24h尿钙大于7.5mmol(300mg)为高钙尿症[159]。由于尿钙受多种因素的影响，在服用维生素D的人群中，不能简单地认为尿钙升高就是维生素D中毒，典型的维生素D中毒通常表现为高血钙及其相关症状，例如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等[160,161,162]。通常可通过检测血清25OHD浓度来判断是否存在维生素D中毒。尽管不同研究间差异很大，导致维生素D中毒的血25OHD水平常在224ng/ml(560nmol/L)以上，其对应的维生素D补充剂量多超过每日30000IU，且应用时间较长[163,164]。对于健康人群，25OHD水平不宜超过150ng/ml(375nmol/L)，否则增加中毒风险。过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10mmol/d(400mg/d)可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险[165]。然而，由于普通维生素D的安全剂量范围很广，常规剂量补充普通维生素D一般不增加肾结石和肾钙盐沉着、进而损害肾功能的风险[161]。同时常规剂量补充维生素D也不增加心脑血管事件风险，甚至可能有保护作用[166,167]。其实，维生素D缺乏和过量都可能和血管钙化的发生相关。活性维生素D及其类似物(骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等)导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时[168,169]。活性维生素D剂量越大，发生高钙血症的风险越高。活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙，应立即减量或停药，同时特别需要注意减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复[168]。对于需要长期使用活性维生素D治疗的患者，建议在启动治疗后的1个月、3个月及6个月分别监测尿钙磷及血钙磷水平，此后建议每年监测2次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以确定长期治疗方案的安全性[170]。慢性肾功能不全需持续透析的患者，无法测定尿钙磷，使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、血钙、血磷是否控制达标，并每年监测异位钙化情况，根据结果及时调整药物剂量[171,172]。综上所述，维生素D的总体安全性好。使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿钙；在长期使用活性维生素D、维生素D联合钙剂及其用于CKD患者时，则需要更加关注其安全性。九、总结维生素D及其类似物目前已广泛用于健康促进、疾病预防和治疗。充足日光照射是预防维生素D缺乏最安全、价廉和有效的手段。对不能充分日照或维生素D营养不足者可补充维生素D。维生素D是防治骨质疏松症的基本健康补充剂。活性维生素D及其类似物在临床中也常被用于佝偻病/骨软化症、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和皮肤疾病等。维生素D及其类似物的使用中需要注意其安全性，监测血、尿钙水平，防止维生素D中毒。尽管维生素D对钙、磷代谢调节和骨骼以外的作用被不断发现，但其在糖尿病、肿瘤、免疫疾病和感染性疾病防治中所需的剂量和效果尚不确定。随着未来研究的深入，期待更多新型维生素D制剂和新的药物适应证被不断开发和应用。参考文献（略）

王培松

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